Как уничтожение промотора опухоли может привести к новым методам лечения рака
Ученые раскрыли клеточный механизм, который способствует образованию опухолей при большинстве видов рака. Это открытие может привести к появлению столь необходимых новых методов лечения рака, в том числе трудно поддающегося лечению тройного отрицательного рака груди.
Открытие касается молекулярной активности белка-супрессора опухолей р53. Этот белок находится внутри ядра клетки и защищает ДНК клетки от стресса. По этой причине он получил прозвище «хранитель генома».
Однако мутированные формы р53, которые часто встречаются при раке, ведут себя иначе, чем обычный р53. Вместо того, чтобы защищать клетку, они могут приобретать онкогенные или способствующие развитию опухоли свойства и становиться активными факторами развития рака.
Предыдущие исследования уже показали, что мутации p53 более стабильны, чем их немутантные аналоги, и могут накапливаться, пока не затмевают их в ядре. Однако механизм устойчивости мутаций р53 оставался неясным.
Теперь исследователи из Школы медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсин-Мэдисон обнаружили стабилизирующий механизм и предполагают, что он представляет собой многообещающую цель для новых методов лечения рака. Их выводы публикуются в журнале. Природа клеточной биологии.
В процессе стабилизации участвуют две молекулы: фермент PIPK1-альфа и его «липидный мессенджер» PIP2. В совокупности они, по-видимому, регулируют функцию p53.
«Хотя p53 является одним из наиболее часто мутируемых генов при раке, - говорит со-ведущий исследователь и автор исследования Винсент Л. Кринс, профессор медицины, - у нас до сих пор нет лекарств, специально нацеленных на p53».
«Хранитель генома»
Белок p53 защищает геном несколькими способами. Внутри ядра он связывается с ДНК. Когда ультрафиолетовый свет, радиация, химические вещества или другие агенты вызывают повреждение ДНК, p53 решает, исправить ли повреждение или дать команду клетке самоуничтожиться.
Если принято решение о восстановлении ДНК, p53 запускает этот процесс другими генами. Если ДНК не подлежит восстановлению, p53 останавливает деление клетки и посылает сигнал для начала апоптоза, который является типом запрограммированной гибели клетки.
Таким образом, немутантный p53 предотвращает деление клеток с поврежденной ДНК и их возможное превращение в раковые опухоли.
Однако многие мутантные формы р53 включают изменение одного строительного блока или аминокислоты в молекуле белка, что предотвращает остановку репликации клеток с поврежденной ДНК.
Используя ряд клеточных культур, команда, стоящая за новым исследованием, обнаружила, что фермент PIPK1-альфа соединяется с p53, чтобы произвести PIP2, когда клетки подвергаются стрессу из-за повреждения ДНК или по другой причине.
PIP2 также прочно связывается с p53 и заставляет этот белок связываться с «небольшими белками теплового шока». Именно эта ассоциация с белками теплового шока стабилизирует мутантный p53 и позволяет ему вызывать рак.
«Небольшие белки теплового шока действительно хорошо стабилизируют белки», - объясняет профессор Кринс.
«В нашем случае их связывание с мутантным p53, вероятно, способствует его способствующим развитию рака действиям, что мы активно изучаем», - добавляет он.
Нацеливание на p53 для борьбы с раком
Ученые были удивлены, обнаружив PIPK1-альфа и PIP2 в ядре клеток, поскольку эти две молекулы, как правило, встречаются только в клеточных стенках.
Они также обнаружили, что нарушение пути PIP2 предотвращает накопление мутантного p53, эффективно не позволяя ему способствовать развитию опухоли.
Команда предполагает, что избавление от мутантного p53 может быть мощным способом борьбы с раком, в котором он является ключевым фактором.
Это может быть многообещающим путем для открытия лекарств для лечения тройного отрицательного рака молочной железы, агрессивного типа, который по своей природе не имеет других движущих сил для лечения лекарств.
Исследователи уже ищут соединения, которые блокируют PIPK1-альфа и могут стать кандидатами на лекарства для лечения опухолей с мутантным p53.
«Наше открытие этого нового молекулярного комплекса указывает на несколько различных способов нацеливания на p53 для разрушения, включая блокирование [PIPK1-alpha] или других молекул, которые связываются с p53».
Проф. Винсент Л. Кринс
