Удаление только одного гена может «полностью предотвратить» рак поджелудочной железы
Используя мышиную модель рака поджелудочной железы, исследователи увеличили масштаб одного гена, который остановил развитие агрессивного рака поджелудочной железы, когда ученые удалили его.
Рак поджелудочной железы - это агрессивная форма рака, которая, как правило, диагностируется довольно поздно и часто не поддается лечению.
По данным Национального института рака (NCI), рак поджелудочной железы является четвертой по значимости причиной смерти от рака в США. По некоторым оценкам, к 2020 году рак поджелудочной железы станет второй ведущей причиной смерти.
По оценкам NCI, в 2019 году будет 56 770 новых случаев рака поджелудочной железы и 45 750 смертей от него.
Одним из основных факторов, вызывающих рак поджелудочной железы, является так называемый онкоген KRAS. Но новое исследование идентифицирует еще один ген, действие которого имеет решающее значение для развития этого рака.
Д-р Дайан Симеоне, директор Центра рака поджелудочной железы онкологического центра Перлмуттера Нью-Йоркского университета в Лангоне, является автором-корреспондентом этого нового исследования.
Доктор Симеоне и ее коллеги провели исследование на образцах мышей и людей, чтобы изучить роль гена, называемого «комплементарная группа D атаксии-телеангиэктазии» (ATDC), в образовании опухоли поджелудочной железы.
Исследователи опубликуют свои выводы в журнале. Гены и развитие.
Изучение того, как нормальные клетки превращаются в раковые
Новое исследование началось с теории, согласно которой опухоли возникают в результате возврата взрослых клеток к более ранней, более «примитивной» стадии, подобной стадии быстрорастущих клеток развития плода.
Взрослые клетки возвращаются к этой стадии, чтобы восстановить повреждение и воспаление и снабдить организм новыми клетками, которые могут заменить утраченные. В здоровом организме этот процесс быстро начинается и останавливается после того, как он завершит восстановление повреждений.
Однако теория гласит, что в сочетании с другими генетическими дефектами процесс исцеления не прекращается, а вместо этого идет наперекосяк и вызывает рак.
В текущем исследовании д-р Симеоне и его команда сосредоточились на типе клеток поджелудочной железы, называемых ацинарными клетками. Эти клетки выделяют пищеварительные ферменты, которые также могут вызывать повреждение тканей тонкого кишечника.
Чтобы компенсировать это повреждение, ацинарные клетки могут быстро вернуться в стадию, подобную стволовым клеткам, для которой характерен высокий рост.
Исследователи объясняют, что ацинарные клетки могут стать злокачественными, если приобретут мутации ДНК, в том числе те, которые характерны для онкогена KRAS.
Более конкретно, при стрессе ацинарные клетки могут трансформироваться в так называемую «ацинарно-протоковую метаплазию» (ADM) - промежуточную стадию, которая приводит к примитивным, быстрорастущим типам клеток.
Эти клетки могут далее трансформироваться во вторую стадию, называемую «внутриэпителиальная неоплазия поджелудочной железы» (PanIN), при которой клетки размножаются больше, чем должны.
«Один из самых глубоких» опухолевых блоков
В настоящем исследовании доктор Симеоне и его команда впервые использовали мышей для создания модели панкреатита - воспалительного состояния, которое может вызвать превращение ацинарных клеток в быстрорастущие протоковые клетки.
Взрослые «протоковые клетки имеют некоторое сходство с зародышевыми примитивными протоками и могут сохранять способность генерировать эндокринные клетки у взрослого».
Доктор Симеоне и его коллеги обнаружили, что экспрессия гена ATDC увеличилась через несколько дней после того, как панкреатит вызвал повреждение ткани, и увеличилась до уровней, необходимых для трансформации ацинарных клеток в протоковые клетки.
Кроме того, когда присутствовал ген ATDC в сочетании с онкогеном KRAS, у всех исследуемых мышей развился агрессивный рак поджелудочной железы.
Однако, когда исследователи удалили ген ATDC, ни у одной из склонных к раку мышей не развился рак. Более того, ацинарные клетки даже не переходили в стадию ADM или PanIN.
Доктор Симеоне комментирует, насколько удивительными были результаты: «Мы думали, что делеция [гена ATDC] замедлит рост рака, а не полностью предотвратит его».
«Мы обнаружили, что удаление гена ATDC в клетках поджелудочной железы привело к одному из самых глубоких блоков образования опухолей, когда-либо наблюдавшихся в известной модели мышей, созданной для развития аденокарциномы протока поджелудочной железы, […] которая точно имитирует болезнь человека».
Д-р Дайан Симеоне
Дальнейшие эксперименты, проведенные исследователями, выявили дополнительные детали механизма цепной реакции, объясняющего, как ATDC вызывает рак.
А именно, исследователи также определили еще один сигнальный белок и дополнительный ген, оба из которых участвуют в этом процессе формирования опухоли и могут стать потенциальными мишенями для новых терапевтических и профилактических стратегий против рака поджелудочной железы.
