Болезнь Альцгеймера: синтетический белок блокирует токсичный бета-амилоид
Болезнь Альцгеймера - это безжалостное заболевание, при котором токсичные кластеры бета-амилоидного белка накапливаются в клетках мозга. Теперь ученые разработали синтетический пептид или небольшой белок, который может блокировать бета-амилоид на ранних и наиболее опасных стадиях.
Синтетический пептид, содержащий всего 23 аминокислоты, складывается в структуры, называемые альфа-листами. Листы связываются с небольшими скоплениями бета-амилоида на ранней стадии и не дают им образовывать большие массы.
Команда из Вашингтонского университета (UW) в Сиэтле и других исследовательских центров США разработала и произвела синтетический пептид, а также проверила его на клетках и животных.
Тесты показали, что альфа-листы пептида снижают токсическое воздействие бета-амилоида на культивируемые клетки мозга человека. Листы также блокировали ранние формы бета-амилоида в моделях болезни Альцгеймера на животных.
В Труды Национальной академии наук Скоро будет опубликована статья об исследовании.
Исследователи говорят, что результаты могут привести к лечению, устраняющему токсичный бета-амилоид в его ранних формах. Они также видят потенциал использования пептида как основы теста для диагностики болезни Альцгеймера до появления симптомов.
Формы бета-амилоида
Токсичный бета-амилоид - отличительный признак болезни Альцгеймера. Но не все формы бета-амилоида токсичны. Клетки мозга или нейроны производят белок в простой форме, называемой мономером. Мономерные формы бета-амилоида выполняют важную работу в клетках мозга.
Однако у людей с болезнью Альцгеймера бета-амилоидные мономеры группируются в олигомеры, которые могут содержать до 12 мономеров.
Образование белковых отложений - типичная черта заболеваний, при которых белок не может правильно свернуться в форму, необходимую для выполнения своей работы.
При болезни Альцгеймера олигомеры продолжают вырастать в более длинные формы, а затем, в конце концов, они образуют гораздо более крупные отложения или бляшки.
Сначала ученые думали, что бляшки - самая токсичная форма бета-амилоида, вызывающая симптомы болезни Альцгеймера, такие как потеря памяти и мыслительной способности.
Однако в связи с растущими доказательствами все большее число экспертов предполагают, что более ранние олигомерные стадии бета-амилоида, вероятно, будут наиболее токсичными для клеток мозга.
Синтетический пептид нацелен на олигомеры
Исследователи разработали синтетические пептидные альфа-листы для нацеливания на бета-амилоид, пока он находится на стадии образования олигомера.
«Это, - говорит автор соответствующего исследования Валери Даггетт, профессор биоинженерии в UW, - о нацеливании на конкретную структуру [бета-амилоида], образованную токсичными олигомерами».
Исследование показывает, добавляет она, что можно создать синтетические пептидные альфа-листы, структуры которых «дополняют» структуры бета-амилоида, поскольку он принимает токсичную форму, «при этом биологически активные мономеры остаются нетронутыми».
В процессе производства белков в клетках в конечном итоге образуются молекулы различных трехмерных форм. Первый этап заключается в складывании длинной цепочки в одну из нескольких основных форм.
Команда профессора Даггетта открыла одну такую базовую форму - альфа-лист - в более ранней работе, в которой они моделировали производство белков на компьютерах.
Недавнее исследование показало, что олигомеры бета-амилоида принимают форму альфа-листа, так как образуют более длинные комки и бляшки.
Это также показывает, что синтетический пептидный альфа-лист связывается только с альфа-листами бета-амилоидного олигомера и что это нейтрализует их токсичность.
Большое падение бета-амилоидных олигомеров
Команда использовала традиционные и современные спектроскопы, чтобы наблюдать, как бета-амилоид превращается из мономеров в олигомеры и бляшки в культивируемых клетках мозга человека.
Они также подтвердили, что олигомеры более вредны для клеток мозга, чем бляшки. Это открытие подтверждает исследования, которые обнаружили бета-амилоидные бляшки в головном мозге людей без болезни Альцгеймера.
Команда показала, что обработка образцов ткани мозга из мышиной модели болезни Альцгеймера альфа-слоями синтетического пептида привела к сокращению бета-амилоидных олигомеров на 82%.
Кроме того, обработка живых мышей альфа-слоями синтетического пептида снижала их уровни бета-амилоидных олигомеров на 40 процентов в течение 24 часов.
Команда также провела эксперименты с другой распространенной моделью болезни Альцгеймера - червем. Caenorhabditis elegans. Они показали, что лечение альфа-листами синтетического пептида может отсрочить паралич, вызванный бета-амилоидом.
Вылеченные черви также показали меньшее повреждение кишечника, которое развивается, когда они питаются бактериями, производящими бета-амилоид.
Наконец, исследователи показали, что можно использовать альфа-листы синтетического пептида для проверки уровней бета-амилоидных олигомеров.
Профессор Даггетт и ее команда уже экспериментируют с новыми версиями синтетических пептидных альфа-листов, чтобы найти те, которые могут нейтрализовать бета-амилоидные олигомеры еще более эффективно.
«[Бета-амилоид] определенно играет ведущую роль в болезни Альцгеймера, но, хотя исторически внимание уделялось бляшкам, все больше и больше исследований вместо этого показывают, что бета-амилоидные олигомеры являются токсичными агентами, разрушающими нейроны».
Проф. Валери Даггетт
