Остеопороз: новые инструменты помогают выявить гены потенциального риска
Комбинация мощных инструментов помогла ученым идентифицировать два новых гена, которые могут способствовать развитию остеопороза благодаря своему влиянию на плотность костей. Это открытие может привести к более эффективному лечению болезни, вызывающей ослабление костей.
Исследование, проведенное учеными Детской больницы Филадельфии (CHOP) в Пенсильвании, подчеркивает важность понимания трехмерной географии генома для определения генов, вызывающих заболевания.
Команда отмечает, что выявления вариантов ДНК или различий, лежащих в основе болезней, не обязательно достаточно для определения генов, вызывающих заболевание. Варианты, например, могут быть триггерами генов в других частях генома.
В статье, которая теперь публикуется в журнале Nature Communications, исследователи описывают, как они исследовали трехмерную географию ДНК в костно-образующих клетках, чтобы найти гены, которые могут влиять на минеральную плотность кости.
Они предполагают, что их методы также могут помочь в изучении других генетических состояний, включая детские болезни.
«География генома не является линейной», - говорит соавтор исследования, доктор философии Струан Ф. А. Грант, директор Центра пространственной и функциональной геномики в CHOP.
«Поскольку ДНК свернута в хромосомы, - объясняет он, - части генома могут вступать в физический контакт, обеспечивая ключевые биологические взаимодействия, влияющие на экспрессию гена. Вот почему мы изучаем трехмерную структуру генома ».
Остеопороз и геном
Остеопороз - это заболевание, которое постепенно ослабляет кости и увеличивает риск переломов, особенно запястья, позвоночника и бедра.
Костная ткань живая и постоянно добавляет новую кость и удаляет старую. В детстве этот процесс способствует образованию новой ткани, позволяя костям расти и становиться сильнее.
Однако по мере того, как люди стареют, формирование костной ткани достигает пика, а затем все больше и больше отстает от удаления кости, в результате чего кости становятся все менее плотными и слабыми.
По оценкам Национального института здоровья (NIH), в США более 53 миллионов человек уже страдают остеопорозом или имеют высокий риск его развития из-за низкой минеральной плотности костей.
Ученые раскрыли геном человека более 10 лет назад. С тех пор в ходе многих полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) были выявлены варианты или последовательности строительных блоков в ДНК, которые чаще встречаются у людей с определенными заболеваниями.
В своей исследовательской работе доктор Грант и его коллеги заявляют, что остеопороз имеет «важный генетический компонент».
Однако они продолжают объяснять, что, хотя GWAS обнаружил варианты ДНК, которые «прочно связаны с минеральной плотностью кости», это не то же самое, что найти гены, которые фактически контролируют процесс формирования кости.
Трехмерное «отображение варианта на ген»
Итак, цель их исследования состояла в том, чтобы использовать полученные с помощью GWAS местоположения вариантов минеральной плотности костей в упражнении с высоким разрешением трехмерного «картирования варианта на ген» в человеческих остеобластах, которые являются клетками, образующими новую кость.
Это упражнение включало анализ трехмерной географии плотно свернутой и упакованной ДНК в хромосомах. Используя специальную технику «пространственной геномики», команда смогла отобразить «общегеномные взаимодействия» между вариантами минеральной плотности кости, полученными с помощью GWAS, и остальной частью генома.
При этом они наблюдали «постоянные контакты» с потенциальными причинными генами примерно в 17% из 273 исследованных ими участков минеральной плотности кости, полученных с помощью GWAS.
Это привело к идентификации двух новых генов с потенциальной «причинной ролью» в остеопорозе: ING3 и EPDR1. Команда подтвердила важную роль генов, продемонстрировав, что их подавление останавливает формирование новой кости остеобластами.
Исследователи отмечают, что в дополнение к ним может быть больше «генов-причинителей». Однако они также отмечают, что вариант, который ссылается на ING3 сильно зависит от плотности кости запястья, которая является наиболее частым «местом перелома у детей».
Они предполагают, что дальнейшие исследования биологических путей с участием ING3 может привести к новым методам лечения для укрепления костей и предотвращения переломов.
Он и его команда уже работают с другими группами в CHOP и других учреждениях над созданием «атласов» вариантов генов для других типов клеток. Они должны оказаться ценными для разработки новых методов лечения многих заболеваний, включая «детский рак, диабет и волчанку», - говорит д-р Грант.
«Мы определили два новых гена, которые влияют на костеобразующие клетки, связанные с переломами и остеопорозом. Кроме того, используемые нами методы исследования могут быть более широко применены к другим заболеваниям с генетическим компонентом ».
Струан Ф. А. Грант Ph.D.
