Может ли редактирование эпигенома предотвратить нарушения развития?
Используя новый тип инструмента генной инженерии, называемый редактированием эпигенома у мышей, ученые восстановили нарушения в развивающемся мозге, возникшие в результате мутации гена.
Редактирование эпигенома - это способ изменить экспрессию или чтение генов без изменения их основного кода ДНК.
Команда из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, возглавила Nature Communications исследование, посвященное белку C11orf46.
Одним из авторов исследования является доктор Ацуши Камия, доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
У человека мутации в участке ДНК, содержащем C11orf46 ген может привести к синдрому WAGR, генетическому заболеванию, которое может вызвать умственную отсталость и нарушить работу многих систем организма.
Исследователи обнаружили, что C11orf46 направляет развитие мозолистого тела, которое представляет собой сложный пучок нервных волокон, соединяющий правую и левую части мозга.
Если мозолистое тело сформировано неправильно, это может привести к нарушениям развития мозга, таким как аутизм, и тому типу умственной отсталости, который может возникнуть при синдроме WAGR.
Подавление гена
Другое название синдрома WAGR - синдром делеции хромосомы 11p13, потому что вызывающие его мутации включают делеции ДНК в определенной области хромосомы 11. C11orf46 ген находится в этом регионе.
Чтобы изучить эффект отсутствия белка C11orf46, исследователи заглушили его кодирующий ген у мышей.
Однако вместо прямого удаления гена они уменьшили его экспрессию с помощью инструмента редактирования эпигенома.
С помощью этого инструмента ученые могут изменять упаковку хроматина в ДНК, а не сам код ДНК.
Это изменение затрудняет считывание ДНК-кода белка для считывателей ДНК клетки, в результате чего клетка производит его меньше.
Команда обнаружила, что мыши, которые производили меньше белка C11orf46, не смогли правильно развить мозолистое тело в своем мозгу. Нарушение головного мозга аналогично тому, которое возникает при синдроме WAGR.
Редактирование эпигенома восстановило связывание аксонов
При более внимательном рассмотрении выяснилось, что мыши, вырабатывающие меньше белка C11orf46, имели более высокую экспрессию в гене, производящем другой белок, называемый семафорином 6А.
Семафорин 6A играет ключевую роль в управлении направлением роста аксонов нейронов в развивающемся мозге.
При дальнейшем редактировании эпигенома, которое изменило экспрессию связанного с ним гена, SEMA6A, исследователи смогли уменьшить количество семафорина 6А у мышей и восстановить связку аксонов нейронов, чтобы они напоминали таковые у нормальных мышей.
«РНК-управляемое эпигенетическое редактирование Sema6a генные промоторы с помощью системы dCas9-SunTag с C11orf46, связывающей нормализованную экспрессию SEMA6A и устраняющую транскаллозальную дисфункцию посредством репрессивного ремоделирования хроматина репрессорным комплексом SETDB1 », - пишут авторы.
Исследователи пришли к выводу, что исследование демонстрирует, как точное эпигенетическое редактирование хроматина может изменить раннее развитие связи между правым и левым мозгом.
«Хотя эта работа находится на ранней стадии, эти результаты предполагают, что мы, возможно, сможем разработать будущие методы лечения редактирования эпигенома, которые могут помочь изменить нервные связи в мозгу и, возможно, предотвратить возникновение нарушений развития мозга».
Доктор Ацуши Камия
