Болезнь Альцгеймера: это антитело может остановить травму головного мозга
Антитела, которые могут удалять токсичные белковые бляшки в мозге мышей, могут привести к лечению, которое останавливает повреждение мозга, вызванное болезнью Альцгеймера.
К такому выводу пришли исследователи после изучения антител, нацеленных на белок аполипопротеин E (APOE) на мышиной модели болезни Альцгеймера.
Одно из антител, которое они проверили, снизило вдвое уровень токсичных бляшек в мозге мышей.
Исследователи также предполагают, что, поскольку антитела нацелены только на белок APOE в бляшках, а не на сами бляшки, они, вероятно, вызовут лишь небольшую иммунную реакцию.
Однако сильный иммунный ответ может вызвать воспаление мозга.
Исследователи сообщают о своих выводах в статье, которая будет опубликована в Журнал клинических исследований.
Болезнь Альцгеймера разрушает клетки мозга
Болезнь Альцгеймера убивает нейроны или клетки мозга и постепенно разрушает нашу способность запоминать, думать, поддерживать беседу, принимать решения и заботиться о себе.
Это основной тип деменции и шестая по значимости причина смерти в Соединенных Штатах, где 5,7 миллиона человек живут с этим заболеванием.
По мере старения населения США бремя болезни Альцгеймера и других деменций вырастет с 277 миллиардов долларов до 1,1 триллиона долларов в период с 2018 по 2050 год.
Хотя известно, что изменения в тканях головного мозга происходят до появления поведенческих симптомов болезни Альцгеймера, неясно, что вызывает болезнь, и в настоящее время не существует лекарства или лечения, которое эффективно замедляло бы ее.
По мере того, как болезнь прогрессирует, она нарушает обмен веществ, восстановление и связь внутри и между клетками мозга, в результате чего они постепенно перестают работать и умирают.
Бляшки токсичного белка
Изучая ткани мозга людей, у которых на момент смерти была болезнь Альцгеймера, исследователи многое узнали о молекулярных и биологических изменениях, происходящих по мере прогрессирования болезни.
Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера являются отложения или бляшки белка, которые накапливаются вне клеток мозга и нарушают их функции.
Основным компонентом бляшек являются фрагменты природного белка-предшественника амилоида, один из которых, называемый бета-амилоидом 42, считается особенно токсичным для клеток мозга.
«Многие люди, - объясняет старший автор исследования Дэвид Хольцман, профессор и глава отделения неврологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, - накапливают амилоид в течение многих лет, и мозг просто может». не избавиться от этого ».
Профессор Хольцман и его команда стремятся найти способ очистить мозг от бляшек, желательно до того, как они смогут нанести ущерб, нарушающий работу мозга.
Нацеленность на белок APOE
Наличие варианта гена APOE - один из самых серьезных факторов риска развития болезни Альцгеймера.
Наличие варианта, повышающего риск заболевания, - это не то же самое, что наследование болезни. Некоторые люди могут иметь вариант гена с более высоким риском и никогда не заболеть.
Ген APOE инструктирует клетки о том, как вырабатывать белок APOE, который затем соединяется с липидами, образуя липопротеины, которые помогают переносить холестерин и другие жиры в кровь. Это важно для сохранения здоровья сосудов и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако наличие APOE версии e4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера. Хотя неясно, как это связано с причиной заболевания, ученые обнаружили, что это связано с увеличением количества амилоидных бляшек в головном мозге. Амилоидные бляшки также содержат небольшое количество белка APOE.
В предыдущей работе профессор Хольцман и его коллеги показали, как молекула на основе ДНК, известная как «антисмысловой олигонуклеотид», которая препятствует выработке белка APOE, вдвое снижает повреждение мозга на мышиной модели болезни Альцгеймера.
Однако, хотя уменьшение ущерба, наносимого бляшками, является значительным достижением, еще лучше было бы полностью избавиться от них. Вот почему команда приступила к новому исследованию.
Нацеливание на белок APOE с помощью антител
Когда они изучали, как антитела могут помочь, исследователи обнаружили, что есть группа из них, которая присоединяется к белку APOE. Это действие, которое вызывает патрулирование иммунных клеток, чтобы избавиться от антитела и прикрепленного белка.
Это заставило их задуматься, может ли вызов иммунных клеток для уноса антител, связанных с белком APOE в бляшках, также заставить их уносить токсичный амилоидный белок.
Они решили проверить эту идею на мышах, несущих человеческий ген APOE и генетически модифицированных для образования токсичных амилоидных бляшек.
Исследователи разработали группу антител, которые могут распознавать человеческий белок APOE и прикрепляться к нему.
Они разделили мышей на разные группы и делали им еженедельные инъекции. Каждая группа получала разные антитела, а одна группа получала плацебо. Это продолжалось 6 недель, после чего исследователи исследовали мозг мышей.
Результаты показали, что уровень бляшек снизился вдвое в группе мышей, получивших антитело под названием HAE-4.
Исследователи также обнаружили, что антитело влияет только на белок APOE в головном мозге; это не повлияло на уровни в крови. Это был значительный - хотя и несколько загадочный - результат, учитывая важную роль, которую белок APOE играет в переносе кровью жиров и холестерина.
Возможность уменьшения побочных эффектов
В ходе дальнейшего исследования исследователи обнаружили, что структура белка APOE в бляшках головного мозга отличается от структуры белка APOE в крови.
«Антитело HAE-4 распознает только ту форму, которая прикреплена к бляшкам в головном мозге», - объясняет профессор Хольцман.
Испытания антител, которые могут очистить бляшки, уже ведутся. Однако исследователи отмечают, что многие из этих антител связываются с большинством молекул токсичных отложений. Следовательно, они могут вызвать серьезную иммунную реакцию, которая вызывает воспаление мозга.
Профессор Хольцман говорит, что они надеются, что, используя антитела, которые связываются только с белком APOE в головном мозге, им все же удастся удалить бляшки, но из-за «меньшей иммунной активации […] мы можем не увидеть нежелательной стороны». последствия."
Он и его коллеги сейчас приступают к дальнейшим исследованиям, чтобы обнаружить антитела, которые имеют тот же эффект, что и у мышей, и безопасны для использования на людях.
«Удаляя бляшки, если мы начнем достаточно рано, мы сможем остановить изменения в мозге, которые приводят к забывчивости, спутанности сознания и снижению когнитивных функций».
Проф. Дэвид Хольцман
Некоторые из авторов заявили о своей заинтересованности в патенте, поданном совместно с Denali Therapeutics, которая помогла разработать антитела и частично профинансировала исследование. Профессор Хольцман также консультирует компанию, как и несколько других биотехнологических компаний.
