Этот препарат не смог вылечить рак, но он может улучшить деменцию.
Деменция - общий термин для различных нейродегенеративных состояний, включающих потерю памяти и другие формы когнитивных нарушений - трудно поддается лечению, поскольку ее причины остаются неизвестными. Однако исследователи добиваются кропотливого прогресса.
Доктор Кеннет Косик, профессор нейробиологии в Калифорнийском университете (UC), Санта-Барбара, недавно возглавил группу экспертов, которые сосредоточились на использовании известного лекарства для лечения токсического накопления белка, называемого «тау», в мозге. .
Обычно тау-белки играют роль в стабилизации микротрубочек. Это элементы аксонов, «стволов», которые связывают нейроны (клетки мозга) вместе и позволяют им общаться.
«Можно представить [тау-белки] как связи на железнодорожных путях, удерживающие вместе треки микротрубочек», - объясняет доктор Косик.
Однако, возможно, в результате мутации, тау-белки иногда неправильно складываются, что означает, что они становятся липкими и плохо растворимыми, «закупоривая» связи между клетками мозга.
Эти изменения согласуются с развитием формы деменции, называемой «лобно-височной деменцией», которая поражает височные и лобные доли мозга, что приводит к нарушению эмоционального выражения, поведения и способности принимать решения.
«Пациенты изначально не проявляют очень много проблем с памятью, если таковые имеются. Они склонны проявлять больше психических проблем, часто с импульсивными личностями, проявляющими неадекватное поведение », - отмечает д-р Косик.
Новый путь лечения деменции
В текущем исследовании команда доктора Косика собрала образцы клеток кожи людей, у которых были мутировавшие формы тау-белка. Затем в лаборатории ученые преобразовали эти отобранные клетки в стволовые клетки, а затем в нейроны, чтобы можно было отследить, какие генетические мутации могут повлиять на тау.
Выводы, о которых исследователи сообщают в журнале Научная трансляционная медицина, указали, что три гена демонстрируют нарушение регуляции тау-мутаций.
Однако из этих трех генов команда сосредоточилась на одном - RASD2 - который управляет активностью производящих энергию молекул, называемых ГТФазами.
«Люди уже говорили об этом гене как о возможном участии в болезни Хантингтона, которая является еще одним нейродегенеративным заболеванием», - объясняет доктор Косик, добавляя, что RASD2 и еще один похожий ген, называемый РАН привлекли много внимания исследователей, потому что, по всей видимости, они чувствительны к лекарствам.
«Существуют лекарства, потенциальные лекарства или небольшие молекулы, которые могут повлиять на уровень этого гена», - отмечает доктор Косик.
Во время учебы RASD2, исследователей заинтриговала ГТФаза под названием RHES, которую кодирует этот ген. Однако, хотя активность RHES как белка обычно является предметом изучения, команда была заинтересована в других аспектах этой GTPase.
«В конечном итоге мы сосредоточились на том факте, что этот белок и все члены его семейства очень интересным образом прикреплены к клеточной мембране», - говорит доктор Косик.
Он объясняет, что RHES прикрепляется к внутренней части клеточных мембран через углеродную цепь, известную как «фарнезильная группа». Ученые называют процесс прикрепления «фарнезилированием».
Работа с существующим препаратом
«Есть фермент под названием фарнезилтрансфераза, который берет этот белок, RHES, и прикрепляет его к мембране, и мы решили сосредоточиться на этой реакции», - говорит д-р Косик, признавая, что «[это] был своего рода скачком к иди в том же направлении ».
Предыдущие исследования фарнезилтрансферазы были сосредоточены на нарушении фарнезилирования, предполагая, что это действие может помочь в лечении раковых опухолей. Фактически, «оказывается, что препараты этой категории, называемые ингибиторами фарнезилтрансферазы, были протестированы на людях», - отмечает д-р Косик.
Он отмечает, что эти препараты «безопасны», хотя «они не работают при раке». Могут ли ингибиторы фарнезилтрансферазы работать при лечении деменции? Это то, что намеревались определить исследователи Калифорнийского университета в Санта-Барбаре.
Они протестировали лекарство, которое не помогло в лечении рака - лонафарниб - на мышах с деменцией, и эта попытка была многообещающей. Мыши, которые проявляли неустойчивое поведение на 10 неделе, вели себя нормально на 20 неделе.
При сканировании мозга грызунов ученые обнаружили, что препарат остановил воспаление и повреждение тканей мозга. Это также значительно уменьшило количество клубков тау - эти липкие наросты на самом деле почти исчезли в гиппокампе, области мозга, которая играет наиболее важную роль в воспроизведении памяти.
«Препарат очень интересный. Похоже, что он избирательно действует только на те формы тау-белка, которые предрасположены к образованию нейрофибриллярных клубков », - отмечает доктор Косик.
Многообещающе, но пока недоступно
Чтобы убедиться, что лонафарниб действует, атакуя фарнезилированный RHES, исследователи изучили другой набор моделей деменции на мышах, в которых они активировали ген, блокирующий производство RHES.
В этом случае поведение мышей улучшилось так же, как и при лечении лонафарнибом, что доказывает, что действие препарата на фарнезилированный RHES отвечает за его преимущества.
«Это заставляет нас думать, что, хотя лекарство действительно является общим ингибитором фарнезилтрансферазы, один из способов его действия - это целенаправленное воздействие на фарнезилирование RHES. И, к счастью, другие ингибиторы фарнезила, которые он также оказывает, не токсичны ».
Д-р Кеннет Косик
Теперь ученые Калифорнийского университета в Санта-Барбаре заинтересованы в том, чтобы продвинуть свои исследования на новый уровень, и подумывают об организации первых клинических испытаний с участием добровольцев.
Команда объясняет, что первым шагом здесь будет обеспечение того, чтобы лекарство могло проникнуть в мозг человека и достичь своей цели: фарнезилированного RHES в нейронах.
Однако исследователи уже сталкиваются с серьезным препятствием, потому что производители Лонафарниба в настоящее время тестируют препарат для другого показания, а именно для лечения генетического заболевания, называемого прогерией.
Таким образом, прием лонафарниба запрещен до тех пор, пока не будут получены результаты этого испытания и препарат не получит одобрения. «Это большая проблема, - признает доктор Косик.
