Болезнь Паркинсона: модифицированный белок действует как лекарство
Новое исследование, опубликованное в журнале Молекулярная нейробиология, предлагает новую многообещающую стратегию восстановления функциональных уровней дофамина в головном мозге: изменение естественного белка таким образом, чтобы он мог проникать в клетки мозга и использоваться в качестве лекарства.
Болезнь Паркинсона, прогрессирующее изнурительное неврологическое заболевание, которым страдает около 1 миллиона человек в Соединенных Штатах, вызывается потерей нейронов, продуцирующих дофамин.
В настоящее время исследователи ищут стратегии либо для замены или восстановления их функциональности, либо для повышения уровня дофамина, который является нейромедиатором, имеющим решающее значение для управления движением.
Например, совсем недавно исследователи использовали свет для контроля над лекарством, которое блокирует определенные рецепторы в головном мозге. Блокирование этих рецепторов увеличивает дофамин.
Другие исследования использовали витамин B-3, чтобы остановить гибель нейронов, продуцирующих дофамин, или предположили, что увеличение дофамина только короткими всплесками, а не постоянно, может помочь контролировать движение.
Теперь новое исследование использует другой подход. Основываясь на предыдущих исследованиях, которые выделили белок под названием Nurr1 в качестве многообещающей лекарственной мишени для лечения болезни Паркинсона, международная группа ученых изменила белок таким образом, чтобы он мог проникать в клетки мозга.
В этой форме природный белок может помочь дофаминергическим нейронам выжить, объясняют ученые в своей статье, первым автором которой был Деннис Палига из рабочей группы молекулярной нейробиохимии Рурского университета в Бохуме.
Модификация белка Nurr1
Палига и его команда объясняют, что Nurr1 - это фактор транскрипции, который играет жизненно важную роль в развитии и поддержании дофамин-продуцирующих нейронов в области мозга, называемой черной субстанцией.
Предыдущие исследования, на которые ссылаются авторы, обнаружили дефицит белка Nurr1 в случаях болезни Паркинсона, что привело к убеждению, что добавление уровней Nurr1 может быть хорошей терапевтической стратегией.
Факторы транскрипции помогают клеткам развиваться, связываясь с ДНК в ядре и «решая», какие гены декодируются, чтобы из них формировались белки.
Однако в естественной форме Nurr1 не может проникать в клетки извне. Итак, Палига и команда искали способы придать ему «импульсный сигнал», который побудил бы его сделать это.
Присоединение фрагмента белка, созданного из бактерии бацилла сибирской язвы to Nurr1 оказался тем «толчком», которого искали исследователи.
«Фрагмент бактериального белка, который мы использовали, не вызывает заболеваний», - утверждает автор-корреспондент Рольф Хойманн. «[Он] просто содержит команду перенести что-то в камеру», - добавляет он.
Когда модифицированный белок попадает в клетку, он отделяется от фрагмента бактериального белка, свободно воздействуя на гены, которые запускают производство дофамина.
Как измененный Nurr1 останавливает нейродегенерацию
В частности, дальнейшие лабораторные тесты, проведенные Палигой и его коллегами, показали, что введение модифицированной версии Nurr1 повышает уровень фермента, который является ключевым для синтеза дофамина, процесса, который часто нарушается при болезни Паркинсона.
Фермент называется тирозингидроксилаза. Культуры клеток показали, что клетки, обработанные Nurr1, производили больше этого фермента, чем их необработанные аналоги. Однако обработка клеток этим белком также снижает выработку другого белка, известного как Nur77, который регулирует гибель клеток.
Наконец, исследователи проверили действие Nurr1 на нейроны, продуцирующие дофамин, которые были обработаны нейротоксином, чтобы имитировать эффекты болезни Паркинсона. Модифицированный Nurr1 остановил дегенерацию нейронов.
«Эти результаты, - объясняют авторы исследования, - могут иметь отношение к ядерной доставке фактора транскрипции Nurr1 в контексте лечения на основе белков при болезни Паркинсона».
Соавтор исследования Себастьян Нойман, член рабочей группы по молекулярной нейробиохимии, также комментирует результаты.
«Мы надеемся, что таким образом сможем проложить путь к новой терапии Паркинсона […] Тем не менее, наш гибридный белок Nurr1 может просто дать толчок развитию нового подхода».
Себастьян Нойманн
«Еще предстоит сделать много шагов, чтобы выяснить, попадает ли модифицированный белок в нужные клетки мозга и как его можно применить», - заключает Нойман.
