Как «злой близнец» белка способствует росту рака?
Белок p53 играет важную роль в предотвращении образования и распространения рака, но его мутантная версия легко сводит на нет всю его хорошую работу. Новое исследование изучает, как это происходит, и рассматривает клинические последствия этого взаимодействия.
В p53 Ген способствует экспрессии белка p53, который помогает поддерживать здоровье клеток и играет защитную роль от образования рака.
Однако исследователи обнаружили, что во многих формах рака человека присутствуют мутации белка p53.
Недавно специалисты из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне и Мельбурнского университета в Австралии изучали роль мутировавшего р53 в развитии рака.
Доктор Брэндон Обри, профессор Андреас Штрассер, доктор Джемма Келли, профессор Гордон Смит и доктор Юншун Чен возглавили это комплексное исследование, результаты которого теперь публикуются в журнале. Гены и развитие.
«[Белок] p53 играет решающую роль во многих путях предотвращения рака, таких как восстановление ДНК или уничтожение клеток, если они имеют непоправимое повреждение ДНК», - объясняет доктор Келли.
«Генетические дефекты в p53 обнаруживаются в половине всех случаев рака человека, но как именно эти изменения нарушают функцию p53, долгое время оставалось загадкой», - добавляет она.
«Мутантные белки хитры»
Здоровые белки p53 защищают организм от рака, либо защищая здоровье клеток и восстанавливая любые повреждения ДНК, которые могут привести к развитию рака, либо просто разрушая клетки, которые не подлежат восстановлению.
Обычно, отмечает доктор Келли, каждая ячейка содержит две копии p53 ген. Однако иногда одна из этих копий может мутировать, что приводит к выработке аномальных белков р53.
«На раннем этапе развития рака одна копия гена может претерпевать внезапные и необратимые изменения в результате мутации, в то время как другая копия гена остается нормальной. Это приводит к тому, что клетка производит смесь нормальных и мутантных версий белка p53 », - объясняет исследователь.
В своем исследовании ученые обнаружили, что мутантный белок p53 блокирует защитную активность нормального белка p53.
«Мы обнаружили, что мутантный белок p53 может связываться с нормальным белком p53 и« бороться с ним », блокируя его выполнение защитных функций, таких как восстановление ДНК», - говорит доктор Келли. «[Это] увеличивает вероятность того, что клетка подвергнется дальнейшим генетическим изменениям, которые ускорят развитие опухоли».
Однако в целом картина намного сложнее. Оказывается, мутантный p53 не мешает обычному p53 выполнять всю свою нормальную активность. Вместо этого «злой близнец» блокирует только определенные пути, так что нормальный p53 больше не может защищать клеточное здоровье, но все еще может «кормить» раковые опухоли, когда они появляются.
«Мутантные белки хитры: хотя они не дают р53 активировать пути, защищающие от рака, они все же позволяют р53 активировать пути, способствующие росту опухоли. Роль p53 в развитии рака явно сложнее, чем мы ожидали ».
Доктор Джемма Келли
Неясно, как p53 работает в опухолях.
«На протяжении десятилетий ученые обсуждали, как мутантный p53 способствует развитию рака», - отмечает профессор Штрассер. «Один из сторонников утверждает, что мутантный p53 действует,« захватывая »нормальный белок и блокируя его естественные защитные функции. Другой лагерь утверждает, что мутант p53 становится «мошенником» и выполняет новые функции, способствующие развитию опухоли », - говорит он.
Результаты исследования теперь приближают научное сообщество к пониманию того, как мутантный p53 поддерживает рост рака, показывая, что ключевым фактором является его взаимодействие с его защитным «двойником».
«Наша работа, - добавляет профессор Штрассер, - ясно показывает, что во время развития рака наиболее важным является« устранение »нормального p53. Это выборочно отключает некоторые, но не все нормальные функции p53 ».
Однако исследователи признают, что им придется провести дальнейшие исследования, чтобы понять, как p53 функционирует в уже установленных раковых опухолях, поскольку это будет иметь важное значение для разработки более эффективных методов лечения в будущем.
«Установленные опухоли часто теряли нормальную копию своего p53 ген и продуцируют только мутантный белок p53 », - объясняет д-р Келли.
«Если мутантный p53 действует, борясь с нормальным p53, то он больше не может играть роль в установившихся опухолях, где нормальный p53 не вырабатывается», - размышляет она, отмечая: «Это будет означать, что препараты, блокирующие мутантный p53, не будут иметь клинической пользы. ”
«И наоборот, - говорит она, - если мутантный p53 обладает собственными новыми, способствующими развитию рака активностями в уже сформировавшихся опухолях, тогда лекарство, которое специфически блокирует мутантный p53, может быть полезным для лечения тысяч пациентов».
