Лекарство от рака показывает многообещающие результаты испытаний на безопасность болезни Паркинсона
Нилотиниб, препарат, одобренный регулирующими органами для лечения лейкемии, показал себя многообещающим в небольшом клиническом исследовании людей с болезнью Паркинсона.
Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности и переносимости измененного препарата, а также его поведения в организме у людей с болезнью Паркинсона средней тяжести.
Вторичной целью было изучить влияние нилотиниба на определенные вещества, которые, по мнению ученых, могут быть полезными биомаркерами для отслеживания прогресса болезни и эффективности лечения.
Эти биомаркеры включают продукты метаболизма дофамина и уровни альфа-синуклеина и тау - двух белков, которые накапливаются в головном мозге при болезни Паркинсона. Врачи могут измерить биомаркеры, взяв образцы спинномозговой жидкости через люмбальную пункцию.
Исследователи из Медицинского центра Джорджтаунского университета (GUMC) в Вашингтоне, округ Колумбия, также отслеживали изменения моторных и немоторных симптомов Паркинсона на различных стадиях в течение 15-месячного испытания.
Они описывают методы и выводы в недавнем JAMA Неврология учебная работа.
«Определение безопасности нилотиниба для людей с болезнью Паркинсона было нашей основной целью», - говорит старший автор исследования Шарбель Мусса, доцент кафедры неврологии GUMC и директор программы трансляционной нейротерапии.
Симптомы и отличительные признаки Паркинсона
Болезнь Паркинсона возникает, когда клетки мозга, производящие дофамин, химический посредник, который помогает контролировать движение, перестают работать и умирают.
Заболевание вызывает двигательные или связанные с движением симптомы и немоторные симптомы.
Двигательные симптомы включают тремор, медлительность, скованность и трудности с равновесием. Немоторные симптомы болезни Паркинсона включают депрессию, проблемы с памятью, эмоциональные изменения и запоры.
Поскольку болезнь Паркинсона - это хроническое, прогрессирующее заболевание, продолжающееся всю жизнь, со временем симптомы постепенно ухудшаются.
У двух людей с болезнью Паркинсона не будет абсолютно одинаковых симптомов, и трудно предсказать, какие симптомы появятся, когда и насколько быстро они будут прогрессировать у людей.
По данным Фонда Паркинсона, около 60 000 человек ежегодно получают диагноз болезни Паркинсона в Соединенных Штатах, где около 1 миллиона человек живут с этим заболеванием.
Болезнь Паркинсона обычно поражает людей в возрасте старше 60 лет и чаще встречается у мужчин, чем у женщин. По мере прогрессирования симптомов они могут мешать повседневной жизни и способности вести самостоятельный образ жизни.
Одним из биологических признаков болезни Паркинсона является накопление плохо свернутого альфа-синуклеина в пораженных участках мозга. Патологи могут увидеть эти скопления в посмертной мозговой ткани людей с болезнью Паркинсона.
Возможности нилотиниба
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило нилотиниб для лечения определенного типа миелоидного лейкоза у детей.
Мусса и его коллеги заинтересованы в возможности перепрофилирования препарата для лечения болезни Паркинсона.
В своей исследовательской работе они цитируют отчеты об исследованиях того, как низкие дозы нилотиниба проникали в мозг и снижали альфа-синуклеин и тау-белки в моделях нейродегенерации на животных.
Кроме того, они ссылаются на другое исследование, которое показало, что «нилотиниб может увеличивать метаболизм дофамина и потенциально лечить моторные и немоторные симптомы [болезни Паркинсона]».
Для нового испытания команда случайным образом разделила 75 участников среднего возраста 68,4 года с болезнью Паркинсона средней степени тяжести на три группы.
Одна группа получала 150 миллиграммов (мг), а другая - 300 мг нилотиниба в день. Третья группа получала плацебо. Это более низкие дозы, чем доза 300 мг два раза в день, которую получают больные раком.
Участники принимали ежедневную пероральную дозу препарата или плацебо в течение 12 месяцев. После этого они прошли период «вымывания» без нилотиниба или плацебо в течение 3 месяцев.
Ни участники, ни администраторы не знали, кто получил плацебо, а кто активное лекарство, до конца испытательного периода каждого участника. Цель этого двойного ослепления - предотвратить предвзятость в сообщении результатов.
Нилотиниб «достаточно безопасен»
Результаты показали, что дозы 150 мг и 300 мг нилотиниба «были достаточно безопасными». Однако люди в двух группах нилотиниба испытали более серьезные побочные эффекты, чем в группе плацебо.
Нилотиниб блокирует тирозинкиназу Abl, который является белком, необходимым для функционирования клеток. Из-за этого FDA требует, чтобы нилотиниб содержал предупреждение о риске внезапной смерти из-за этого эффекта. Однако это предупреждение относится к более высоким дозам при лечении лейкемии, а не к более низким дозам, которые исследователи использовали в испытании болезни Паркинсона.
«Наше исследование показывает, что в этих более низких дозах, - отмечает Мусса, - нилотиниб, по-видимому, не вызывает ингибирования Abl, предполагая, что у него не должно быть тех же проблем безопасности, которые потенциально связаны с ингибированием Abl, как это могло бы иметь место при более высоких дозах. ”
Когда они исследовали потенциальные биомаркеры, команда обнаружила, что участники, принимавшие нилотиниб, имели более низкие уровни альфа-синуклеина и тау.
«По отдельности это очень важные результаты, но вместе взятые, это означает, что клиренс этих нейротоксичных белков не может зависеть исключительно от ингибирования Abl - могут быть задействованы другие тирозинкиназы или альтернативные механизмы», - объясняет Мусса.
Он и его коллеги также обнаружили более высокие уровни метаболитов дофамина - обычно более 50% - у участников, принимавших нилотиниб. Это говорит о том, что, поскольку препарат выводил токсичные белки, их мозг мог лучше использовать собственный дофамин.
Влияние на двигательные, немоторные симптомы
Другие результаты предполагают, что нилотиниб был способен замедлить прогрессирование немоторных симптомов по сравнению с плацебо. Симптомы прогрессивно ухудшались в течение периода исследования в группе плацебо.
Когда они изучили влияние на двигательные симптомы, исследователи обнаружили, что все группы улучшились после 6 месяцев приема их доз. Однако на 12- и 15-месячном обследовании показатели у пациентов, принимавших дозу 300 мг и плацебо, оставались стабильными, тогда как у тех, кто принимал дозу нилотиниба 150 мг, улучшилось за 15 месяцев.
Доктор Фернандо Л. Пэган был главным исследователем и первым автором исследования. Он также является профессором неврологии в GUMC и медицинским директором его программы трансляционной нейротерапии.
Он говорит, что они увидели общее улучшение двигательных симптомов у участников, принимавших нилотиниб, по сравнению с группой плацебо. Группы нилотиниба также показали более высокие показатели качества жизни во время испытания.
Он добавляет, что исследователям необходимо провести более обширные исследования в более разнообразных популяциях, чтобы подтвердить эти результаты.
«Это важные наблюдения, свидетельствующие о том, что нилотиниб стабилизировал болезнь - потенциальный модифицирующий эффект эффект, который мы не наблюдали ни с какими другими агентами».
Проф. Фернандо Л. Пэган
