Что делает агрессивный рак мозга «бессмертным»?
Новое исследование показало, что делает клетки глиобластомы такими стойкими и трудными для разрушения. Исследователи утверждают, что это открытие может привести к более эффективным и целевым методам лечения в будущем.
Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско недавно исследовали, почему очень агрессивный и часто устойчивый к лечению тип рака мозга, называемый глиобластомой, является «бессмертным».
Они объясняют, что все начинается с мутации в TERT промоутеры, которые влияют на то, когда TERT ген активирован.
TERT является одним из генов, кодирующих комплекс теломеразы.
Активность теломеразы, специализированного белка, важна, когда речь идет о регулировании длины теломер. Это структуры, которые «закрывают» концы хромосом, или молекулы в ядрах большинства клеток, которые несут генетическую информацию.
Роль теломер заключается в том, чтобы не допустить распадания материала ДНК, содержащегося в хромосомах. Однако каждый раз, когда клетка делится, теломеры становятся все короче и короче, пока они не перестанут функционировать. Это также определяет конец жизни клетки.
Теломераза работает, удлиняя теломеры, тем самым обеспечивая непрерывную жизнь клетки. Однако в норме теломераза активна в очень небольшом количестве клеток; обычно стволовые клетки человеческого эмбриона, что позволяет им продолжать расти и развиваться в утробе матери.
Ученые объясняют, что клетки многих видов рака способны имитировать механизм стволовых клеток благодаря мутациям в TERT ген, который позволяет им продолжать жить в течение неопределенного периода времени.
Однако они также добавляют, что недавние исследования показали, что более 50 типов рака могут получить «бессмертие» не через мутации TERT ген, но через мутации TERT промоторы - и глиобластома одна из них.
Сложный механизм выживания
В своем новом исследовании, результаты которого теперь опубликованы в журнале Раковая клетка - исследователи отметили, что TERT Мутации промотора в глиобластоме зависят от наличия определенного компонента белка GABP, типа белка, который играет ключевую роль в функционировании клетки.
Работая с клетками, полученными из глиобластомы человека, старший автор исследования Джозеф Костелло и его команда выявили одну особенность: белок GABP, который активирует мутировавший TERT Промоторы при раке головного мозга содержат субъединицу, называемую GABP-ß1L.
Костелло и его коллеги обнаружили, что если они удалили GABP-ß1L из опухолевых клеток с помощью передовых методов редактирования генов и трансплантировали их мышам, это значительно замедлило рост опухоли. В то же время, когда GABP-ß1L был удален из здоровых клеток грызунов, это не повлияло на их нормальное функционирование.
«Эти данные, - объясняет Костелло, - предполагают, что субъединица ß1L является многообещающей новой лекарственной мишенью для агрессивной глиобластомы и, возможно, многих других видов рака с TERT промоторные мутации ».
Ученые также отметили, что мутации, обнаруженные в TERT Промотор в глиобластоме позволяет GABP связываться с промотором и, следовательно, активировать его. Однако они добавляют, что ничего подобного в здоровых клетках никогда не происходит. «Это действительно заинтриговало нас», - говорит Костелло, добавляя:
«Вы не можете создать лекарство, которое нацелено на сам промотор, но если бы мы могли определить, как GABP связывается с мутировавшим промотором при этих раковых заболеваниях, у нас могла бы быть замечательно мощная новая лекарственная мишень».
В будущем команда намерена разработать препарат, который сможет удалить GABP-ß1L аналогично редактированию генов, чтобы замедлить прогрессирование обычно агрессивных опухолей.
«Теоретически то, что у нас есть сейчас, - это терапевтическая цель, которая не TERT сам по себе, но ключ к TERT переключатель, который не важен в нормальных клетках. Теперь нам нужно разработать терапевтическую молекулу, которая будет делать то же самое », - отмечает Костелло.
В настоящее время он и его коллеги проводят исследования, преследующие эту терапевтическую цель, в лабораториях компании, основанной старшим ученым. Для этого они стали партнерами фармацевтической компании GlaxoSmithKline.
