Отключение этого фермента обратило вспять предиабет у мышей
Тонкое нацеливание на химический состав керамидов в организме может привести к разработке новых безопасных методов лечения диабета 2 типа, сердечных заболеваний и других нарушений обмена веществ.
Это было предположение, которое сделали ученые после того, как обнаружили, что они могут обратить вспять предиабет у мышей с ожирением, подавив фермент, ответственный за заключительный этап производства церамидов.
Деактивация фермента, называемого дигидроцерамид-десатураза 1 (DES1), снижает уровень церамида в организме, отмечают они в недавнем исследовании. Наука бумага о своей работе.
Отключение DES1 также предотвратило развитие ожирения печени и инсулинорезистентности у мышей на диете с высоким содержанием жиров. Эти два состояния являются основными факторами риска сердечных заболеваний и диабета.
DES1 контролирует превращение дигидроцерамида в церамид с небольшим химическим сдвигом двух атомов водорода. Это тонкое изменение эффективно вставляет «двойную связь в основу» липидной молекулы.
Предыдущие исследования уже показали, что снижение уровня церамидов потенциально может обратить вспять метаболические заболевания и диабет. Однако методы, которые они использовали, привели к серьезным побочным эффектам.
«Керамиды как следующий холестерин»
Новое исследование направлено на более многообещающее терапевтическое направление. Это говорит о том, что можно было бы снизить уровни церамидов безопасным способом с помощью небольшой, своевременной настройки процесса производства церамидов.
«Наша работа, - говорит соавтор исследования профессор Скотт А. Саммерс, заведующий кафедрой питания и интегративной физиологии Университета штата Юта в Солт-Лейк-Сити, - показывает, что церамиды играют важную роль в метаболическом здоровье».
«Мы думаем о керамидах как о следующем холестерине», - добавляет он.
Ученые все еще выясняют, как снижение содержания керамидов влияет на организм. Однако, как утверждает профессор Саммерс, есть доказательства связи между церамидами и метаболическими заболеваниями.
Он говорит, что некоторые врачи уже проводят тесты на уровень церамидов, чтобы оценить риск сердечных заболеваний у людей.
«Церамиды способствуют липотоксичности, лежащей в основе диабета, стеатоза печени [ожирения печени] и сердечных заболеваний», - отмечают авторы нового исследования.
Если церамиды могут быть причиной болезней, какой цели они служат в организме? Исследователи исследовали этот вопрос, оценив влияние церамида на метаболизм.
Керамид за и против
В исследовании DES1 и керамидов, проведенном в 2013 году, профессор Саммерс и его соавторы обсудили, как ожирение может увеличить риск метаболических заболеваний и какой вклад вносят церамиды.
Теория состоит в том, что у людей с ожирением ткани тела получают изобилие липидов, которые они не могут хранить, и это приводит к накоплению «жировых молекул, которые ухудшают функцию тканей».
Профессор Саммерс и его коллеги обнаружили, что керамиды запускают ряд процессов, которые увеличивают накопление жира в клетках. Кроме того, они нарушают способность клеток получать энергию из сахара или глюкозы.
Липиды также замедляют переработку жирных кислот. Они делают это двумя способами: заставляя печень накапливать больше жирных кислот, и уменьшая сжигание жира в тканях.
У керамидов есть и другие функции. Одно из них - укрепление клеточных стенок.
Таким образом, профессор Саммерс предполагает, что, поскольку увеличение накопления жира повышает уровень церамидов, может показаться, что церамиды играют роль в защите клеток от разрыва в периоды изобилия, когда в организме увеличиваются запасы жира.
Однако в случае ожирения церамид играет роль токсичного липида.
У мышей с ожирением улучшился метаболизм
В недавнем исследовании ученые снизили уровень церамидов у мышей, отключив последний этап синтеза церамидов. Для этого они с помощью генной инженерии создали мышей, у которых они могли отключить ген DES1 у взрослых животных.
Они разработали два способа отключения DES1: глобально и выборочно. В глобальном подходе они заглушили DES1 во всем теле. При избирательном подходе они отключали фермент в определенных местах, например, в печени или жировых клетках.
Когда они отключили DES1 для снижения церамидов у мышей с очень ожирением, инсулинорезистентностью и ожирением печени, они обнаружили, что оба подхода работают. У животных улучшилось метаболическое здоровье, хотя они по-прежнему страдали ожирением.
Их печень избавилась от жира, а их реакция на инсулин и глюкозу была такой же острой, как у здоровых худых мышей. После 2 месяцев наблюдения состояние здоровья животных оставалось хорошим.
Профессор Саммерс объясняет, что, хотя мыши не теряли веса, их тела изменили способ обработки питательных веществ.
В другой серии экспериментов команда обнаружила, что снижение уровня церамида перед тем, как посадить мышей на диету с высоким содержанием жиров, остановило набор веса животных и развитие инсулинорезистентности.
«Мы определили потенциальную терапевтическую стратегию, которая чрезвычайно эффективна и подчеркивает, насколько сложные биологические системы могут быть серьезно затронуты тонкими изменениями в химии».
Проф. Скотт А. Саммерс
