УЧЕНЫЕ ОБНАРУЖИЛИ АНТИВОЗРАСТНОЙ ПОТЕНЦИАЛ СТАРОГО ПРЕПАРАТА

В настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы проверить, может ли рапамицин, препарат, который десятилетиями служил подавителем иммунитета, лечить рак и нейродегенерацию. Ученые также заинтересованы в изучении его антивозрастных свойств.

Ученые, возможно, обнаружили антивозрастные и нейрозащитные свойства существующего иммунодепрессанта.

Рапамицин получил свое название от Рапа Нуи, местного названия острова Пасхи. В 1960-х годах на остров отправились ученые в поисках новых противомикробных препаратов. Они обнаружили, что в почве острова обитают бактерии, содержащие «соединение с замечательными противогрибковыми, иммунодепрессивными и противоопухолевыми свойствами».

В течение многих лет ученые полагали, что рапамицин оказывает большую часть своего эффекта, блокируя так называемую механистическую мишень рапамицина (mTOR). Однако они также подозревали, что препарат может действовать не только через этот сигнальный путь клетки.

Теперь, открыв вторую клетку-мишень для рапамицина, недавнее исследование предлагает ценную информацию о потенциале препарата как нейропротекторного, антивозрастного агента.

Вторая мишень - это белок, называемый муколипином 1 с временным рецепторным потенциалом (TRPML1). Нацеливание на TRPML1, по-видимому, стимулирует процесс рециклинга, который предотвращает засорение клеток отходами и дефектными белками.

Накопление дефектных белков в клетках - признак старения. Это также признак болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.

Исследование является результатом работы исследователей из Мичиганского университета в Анн-Арборе и Технологического университета Чжэцзян в Китае. Они сообщают о своих выводах в недавнем PLOS Биология бумага.

Главный исследователь - Хаосин Сюй, руководящий лабораторией Департамента молекулярной, клеточной биологии и биологии развития Мичиганского университета.

«Идентификация новой мишени рапамицина дает представление о разработке следующего поколения рапамицина, который будет иметь более специфический эффект на нейродегенеративные заболевания», - говорит со-ведущий автор исследования Вэй Чен, работающий в лаборатории Сюя.

Рапамицин и аутофагия

С момента открытия рапамицина его различные применения в качестве иммунного супрессора расширились от предотвращения иммунного отторжения трансплантатов органов до покрытия стентов, поддерживающих открытые коронарные артерии.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) также одобрило несколько производных рапамицина, или «рапалоги», для клинических испытаний с целью оценки их эффективности в борьбе с раковыми клетками и лечении нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, исследования на млекопитающих, мухах и других организмах показали, что рапамицин может увеличивать продолжительность жизни.

Когда рапамицин блокирует mTOR, он останавливает рост клеток. Вот почему разработчиков лекарств интересует его потенциал в качестве противоракового агента, потому что неконтролируемый рост клеток является основной особенностью рака.

Однако блокировка mTOR также запускает аутофагию. Аутофагия - это еще один клеточный процесс, который очищает и перерабатывает поврежденные компоненты клетки и белки, которые имеют неправильную форму и работают неправильно.

Аутофагия зависит от компартментов рециркуляции клеток, называемых лизосомами, которые расщепляют отходы на молекулярные строительные блоки, которые клетка может снова использовать.

«Основная функция лизосом - поддерживать здоровое состояние клетки, потому что она разрушает вредные вещества внутри клетки», - объясняет один из ведущих авторов исследования Сяоли Чжан, который также работает в лаборатории Сюя.

«В условиях стресса, - добавляет она, - аутофагия может привести к […] выживанию клеток за счет разрушения дисфункциональных компонентов и обеспечения строительных блоков клеток, таких как аминокислоты и липиды».

TRPML1 и лизосомы

TRPML1 - это белок, который находится на поверхности лизосом и действует как канал для ионов кальция. Он передает сигналы, контролирующие функцию лизосом.

Команда использовала «пластырь-зажим для лизосом», чтобы исследовать роль TRPML1. Этот сложный метод позволяет исследователям наблюдать за работой канала. В своем исследовании команда использовала культуры клеток млекопитающих и человека.

Используя патч-зажим, команда смогла показать, что рапамицин способен открывать канал TRPML1 в лизосомах клеток независимо от mTOR. Не имело значения, был ли mTOR активен или неактивен; эффект был таким же.

Исследователи также обнаружили, что рапамицин не может запускать аутофагию в клетках, в которых отсутствует TRPML1. Это показало, что рапамицину необходим TRPML1 для усиления аутофагии.

Авторы приходят к выводу, что «идентификация TRPML1 как дополнительной [рапамициновой] мишени, независимой от mTOR, может привести к лучшему механистическому пониманию эффектов [рапамицина] на клеточный клиренс».

«Мы думаем, что лизосомный TRPML1 может вносить значительный вклад в нейропротекторное и омолаживающее действие рапамицина», - говорит Чен.