Ревматоидный артрит: ученые останавливают повреждение тканей
У людей с ревматоидным артритом неисправен механизм иммунной системы. Его восстановление может остановить воспаление и повреждение тканей, которые болезнь наносит синовиальной ткани, выстилающей и защищающей суставы.
К такому выводу пришли ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета в Калифорнии, продемонстрировав, как экспериментальное соединение способно восстанавливать неисправный механизм на мышиной модели ревматоидного артрита (РА).
Исследование, которое теперь публикуется в журнале Иммунология природы сообщает, как исследователи определили неисправность вспомогательных Т-клеток иммунной системы и как она меняет их поведение.
Профессор Корнелия М. Вейанд, заведующая отделением иммунологии и ревматологии, является старшим автором исследования.
Она и ее коллеги объясняют, что как только неисправные Т-хелперы попадают в синовиальную ткань, они вызывают агрессивные иммунные клетки и вызывают воспаление и разрушение нормальных синовиальных клеток.
Они провели тесты на мышах с трансплантатами синовиальной ткани человека, которые воспалились после инъекций хелперных Т-клеток от людей с РА.
Экспериментальное соединение отключило неисправный механизм в человеческих хелперных Т-клетках и уменьшило их воспалительные эффекты у мышей.
Команда надеется в ближайшее время начать клинические испытания этого соединения или одного из его производных на людях.
Ревматоидный артрит и иммунная система
РА - это заболевание, вызывающее отек, скованность и боль в суставах. Другие симптомы включают тошноту, усталость и иногда повышенную температуру.
Болезнь поражает примерно 1 человека из 100. Хотя он может поразить в любом возрасте, он чаще встречается у пожилых людей. Кроме того, женщины более склонны к его развитию, чем мужчины.
Эксперты не совсем уверены, что вызывает РА. Однако они пришли к выводу, что это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует здоровые ткани так же, как болезнетворные бактерии и вирусы.
При РА иммунная система неоднократно атакует синовию, мягкую подкладку суставов, которая не дает костям натирать друг друга.
Разрушение синовии также происходит при остеоартрозе. Однако в этом случае повреждение возникает из-за износа, сопровождающего старение.
Воспаление, возникающее при РА, может также повредить другие части тела. Например, это может удвоить риск сердечных заболеваний.
Профессор Вейанд отмечает, что, хотя существующие лекарства могут облегчить симптомы РА, они не исправляют ошибочные иммунные клетки.
Она и ее коллеги узнали, что неисправные вспомогательные Т-клетки отвлекают их внутренние клеточные ресурсы от выработки энергии для создания «армии воспалительного потомства».
«Эта клеточная армия, - объясняет профессор Вейанд, - выходит из лимфатических узлов, попадает в синовиальные ткани, поселяется там и вызывает воспалительные поражения, которые являются отличительной чертой ревматоидного артрита».
Неисправные клетки отвлекают от использования глюкозы
Недавнее исследование основано на предыдущей работе, в которой команда наблюдала определенные различия в вспомогательных Т-клетках здоровых людей и людей с РА.
Например, они заметили, что при РА хелперные Т-клетки имеют низкий уровень АТФ, молекулы, которую все клеточные процессы используют в качестве единиц энергии.
Однако, несмотря на низкий уровень АТФ, аберрантные клетки отправляют глюкозу, чтобы помочь в создании новых клеточных материалов, вместо того, чтобы производить больше АТФ. Изготовление новых клеточных материалов приводит к дальнейшему повреждению.
У здоровых людей Т-хелперы не ведут себя подобным образом. Это потому, что, когда они ощущают низкий уровень АТФ, они направляют глюкозу на производство большего количества АТФ.
Механизм, который помогает Т-клеткам воспринимать низкий уровень АТФ, основан на молекуле под названием AMPK, которая отслеживает соотношение АТФ и двух основных продуктов, на которые она распадается.
Когда отношение АТФ к этим продуктам распада падает ниже определенного уровня, AMPK запускает переключатель, который переключает глюкозу с производства клеточных материалов на производство топлива АТФ.
«Когда в вашем доме холодно, - объясняет профессор Вейанд, - вам нужно бросить поленья в камин, а не использовать их для постройки нового дома на заднем дворе».
Причина отказа от мониторинга АТФ
В недавнем исследовании профессор Вейанд и ее команда раскрыли причину, по которой AMPK не может правильно контролировать АТФ в хелперных Т-клетках у людей с РА.
Они определили механизм, активирующий AMPK. Механизм, который должен происходить на поверхности лизосом, включает небольшую группу химикатов, присоединяющихся к AMPK.
Лизосомы - это маленькие мешочки внутри клеток, которые играют несколько разных ролей. В одной роли они действуют как переработчики клеточного мусора. Они также могут выполнять несколько других задач благодаря целому ряду рецепторов, ферментов, каналов и различных других белков, которые они содержат на своих внешних мембранах.
Одна из функций лизосомы - позволить AMPK встраиваться в большой белковый комплекс на своей поверхности. Отсюда AMPK может направить глюкозу обратно на выработку АТФ во вспомогательных Т-клетках, уровень которых упал ниже порогового значения АТФ.
В новом исследовании профессор Вейанд и ее команда сравнили вспомогательные Т-клетки от 155 человек с РА и того же количества здоровых людей. Они также сравнили их с клетками людей с другими типами аутоиммунных заболеваний.
Они обнаружили, что хелперные Т-клетки людей с РА, здоровых людей и людей с другими аутоиммунными заболеваниями имеют одинаковое количество AMPK.
Однако разница заключалась в том, что молекулы AMPK в Т-хелперных Т-клетках ревматоидного артрита оставались неактивными и не появлялись на поверхности лизосом.
Кроме того, молекулы AMPK в образцах с RA не обладали отличительной особенностью, которая присутствовала в образцах здоровых и других аутоиммунных образцов. На заднем конце им не хватало молекул миристиновой кислоты.
Ремонт механизма
Исследователи обнаружили, что хелперные Т-клетки ревматоидного артрита также содержат гораздо более низкие уровни фермента NMT1. Этот фермент помогает прикрепить миристиновую кислоту к обратным концам белков.
При дальнейшем исследовании команда обнаружила, что «хвосты» миристиновой кислоты помогают закрепить AMPK на поверхности лизосом.
Когда исследователи повысили уровень NMT1 в ревматоидных Т-хелперных Т-клетках, они обнаружили, что эти клетки секретируют меньше воспалительных молекул.
Наконец, команда обнаружила, что экспериментальное соединение A769662 может активировать AMPK, даже если оно фактически не прикреплено к поверхности лизосомы.
Соединение «обратило» воспалительный выброс Т-хелперных Т-клеток при ревматоидном артрите на мышиной модели. Это также уменьшило склонность Т-хелперных Т-клеток «проникать и повреждать синовиальную ткань человека у мышей».
«Мы знаем, как эти иммунные клетки подпитывают свое плохое поведение. И теперь мы показали, что можем изменить это поведение и заставить эти клетки вести себя должным образом ».
Проф. Корнелия М. Вейанд
