Исследователи нашли новую комбинацию лекарств от рака
Исследователи обнаружили, что конкретная комбинация лекарств может иметь более значительный эффект против меланомы, типа рака, который обычно возникает на коже, чем другие лекарства.
Согласно недавним исследованиям, одним из лучших способов блокирования меланомы является введение ингибиторов протеинкиназы, которые предотвращают действие определенных специализированных ферментов.
Основным недостатком лечения людей с этим типом рака ингибиторами протеинкиназы является то, что они часто приобретают устойчивость к лекарствам, что делает их неэффективными.
Однако исследователи из Массачусетского технологического института в Кембридже считают, что они, возможно, нашли способ усилить действие ингибиторов протеинкиназы и предотвратить устойчивость к ним.
Специалисты предполагают, что сочетание ингибиторов протеинкиназы с препаратами рибонуклеазы может улучшить лечение меланомы.
Рибонуклеазы могут «распутывать» РНК, молекулу, которая помогает кодировать и декодировать гены, а также регулировать экспрессию генов. Они также создают «щит» от вирусной РНК, которая является генетическим материалом некоторых агрессивных вирусов.
«Мы обнаружили, что это лекарство с рибонуклеазой можно выгодно сочетать с другими химиотерапевтическими агентами против рака, и не только это, сочетание имело логический смысл с точки зрения лежащей в основе биохимии», - объясняет профессор Рональд Рейнс, старший автор нового исследования.
Исследователи сообщают о своих выводах в текущем выпуске журнала. Молекулярная терапия рака журнал.
Придумывая новый препарат
Профессор Рейнс и исследователи, работающие в его лаборатории, изучают рибонуклеазы около 20 лет с целью создания нового лекарства от рака.
В то же время группа исследователей изучает «ингибитор рибонуклеазы», то есть белок, блокирующий рибонуклеазы. Эти белки негативно влияют на клетки, если их активность не ограничена.
Проф. Рейнс объясняет, что у ингибитора рибонуклеазы, связанного с рибонуклеазой, период полураспада (измерение того, как долго вещество может сохранять свою активность) составлял не менее 3 месяцев.
«Это означает, что если рибонуклеаза проникает в клетки, возникает невероятная система защиты», - добавляет он.
Чтобы создать противораковый препарат с рибонуклеазой, который можно было бы протестировать в ходе испытаний, исследователи изменили рибонуклеазу так, чтобы ее ингибиторы менее прочно с ней связывались, давая связанным молекулам период полураспада всего за несколько секунд.
Команда объясняет, что в клиническом испытании фазы I рибонуклеаза успешно стабилизировала рак примерно у 20 процентов участников.
«Случайное пересечение двух стратегий»
В текущем исследовании исследователи решили разработать ингибитор рибонуклеазы в клетках человека, а не в клетках человека. кишечная палочка (Кишечная палочка), что было их подходом до этого момента.
Исследователи обнаружили, что эта версия может устанавливать связи, которые были в 100 раз прочнее, чем ингибиторы, производимые в Кишечная палочка, хотя белки были идентичны по структуре.
Когда они выяснили, почему ингибиторы рибонуклеазы, продуцируемые в клетках человека, устанавливают такие плотные связи, исследователи обнаружили, что у них есть дополнительные фосфатные группы, которые присоединяются посредством процесса, известного как «фосфорилирование», и который, казалось, придает им дополнительную прочность.
Более того, фосфорилирование происходит благодаря действию протеинкиназ, которые образуют часть сигнального пути, получившего название «ERK», который также оказывается сверхактивным во многих раковых клетках.
Два ингибитора протеинкиназы, используемые при лечении меланомы, - траметиниб и дабрафениб - могут блокировать этот путь. Эти наблюдения позволили исследователям найти связь между рибонуклеазами и протеинкиназами, что предполагает новую двойную линию атаки против рака.
«Это было случайным пересечением двух разных стратегий, потому что мы рассудили, что если бы мы могли использовать эти препараты для сдерживания фосфорилирования ингибитора рибонуклеазы, то мы могли бы сделать рибонуклеазы более эффективными в уничтожении раковых клеток».
Проф. Рональд Рейнс
Многообещающий новый подход
Проверяя эту гипотезу на клетках меланомы человека, исследователи обнаружили, что они на правильном пути. Комбинация ингибиторов киназы и рибонуклеазы была более эффективной против раковых клеток, и исследователи вводили их в более низких концентрациях.
Ингибитор киназы остановил фосфорилирование рибонуклеазы, одновременно усиливая ее активность против РНК и делая ее менее потенциально опасной для здоровья клеток.
В конечном итоге исследователи стремятся протестировать этот подход на людях с раком, надеясь, что новая комбинация лекарств предотвратит резистентность раковых опухолей к лечению. Однако первым шагом будет проверка комбинации на модели мыши.
Команда также с помощью генной инженерии создала группу мышей, которые не производят рибонуклеазы. Они стремятся использовать мышей, чтобы лучше понять, как в природе работают рибонуклеазы.
«Мы надеемся, что сможем изучить отношения с некоторыми из многих фармацевтических компаний, которые разрабатывают ингибиторы пути ERK, чтобы объединить и использовать наш препарат рибонуклеазы вместе с ингибиторами киназы», - говорит профессор Рейнс.
