Недавно созданное соединение повышает противораковый иммунитет
Ученые могли бы найти способ активировать «естественные Т-клетки-киллеры» организма в борьбе с раком. Полученные данные могут привести к более эффективным методам лечения, предотвращающим распространение рака.
Новое исследование - опубликовано в журнале Клеточная химическая биология - под руководством профессора химии Эми Хауэлл из Университета Коннектикута в Мэнсфилде.
В течение многих лет профессор Хауэлл и ее команда искали соединение, которое активировало бы иммунные клетки человека, под названием инвариантные естественные Т-клетки-киллеры (iNKT).
Клетки iNKT дают нашей иммунной системе важные боеприпасы в борьбе с инфекциями, но также и с такими заболеваниями, как рак, волчанка и рассеянный склероз.
Более ранние исследования показали, что определенные соединения могут активировать клетки iNKT у мышей, стимулируя реакцию другого типа иммунных клеток, называемых цитокинами.
Однако до сих пор достижение аналогичного результата в человеческих клетках ускользало от ученых - отчасти потому, что активация клеток iNKT высвобождала разные типы цитокинов: одни стимулировали иммунный ответ, а другие подавляли его.
Но теперь исследователи нашли способ обойти эту загадку, специально разработав соединение, которое не вызывает противоречивую иммунную реакцию.
Состав называется AH10-7. Профессор Хауэлл говорит об этом: «Одна из целей в этой области состояла в том, чтобы идентифицировать соединения, которые вызывают более предвзятый или избирательный ответ со стороны клеток iNKT, и мы смогли включить функции в AH10-7, которые сделали это».
AH10-7 преуспевает там, где другие терпят неудачу
Новое соединение было разработано так, что оно избирательно нацелено только на определенный тип противоопухолевых цитокинов: цитокины Th1.
Исследователи пытались достичь этого на протяжении десятилетий, и предыдущие исследования показали, что синтетическая версия так называемых лигандов α-GalCer, то есть лигандов, которые регулируют аутоиммунные реакции и то, как наша иммунная система реагирует на опухоли, может бороться с опухолями у мышей.
Чтобы создать эффективную синтетическую версию соединения для людей, профессор Хауэлл и ее команда внесли в нее два основных изменения.
Прежде всего, они добавили гидрокиннамоиловый эфир к сахару в лиганде, который стабилизировал его и повысил его способность активировать клетки iNKT, удерживая его близко к поверхности молекул антигена.
Во-вторых, они изменили основание молекулы, что сделало соединение мишенью исключительно цитокинов Th1.
Оба эти изменения работали синергетически, делая соединение более эффективным в активации человеческих iNKT-клеток, объясняет профессор Хауэлл.
AH10-7 работает у мышей с человеческими клетками
Соответствующий автор исследования Жером Ле Нур, структурный биолог из Университета Монаша в Мельбурне, Австралия, объясняет технологию, которую они использовали, чтобы увидеть, как это соединение работает.
«Воздействуя на кристаллизованную форму молекулярного комплекса высокоинтенсивным рентгеновским лучом на австралийском синхротроне, - говорит Ле Нур, - мы смогли получить подробное трехмерное изображение взаимодействия молекул между инвариантными естественными убийцами. Т-клеточный рецептор и AH10-7 ».
«Это позволило нам определить структурные факторы, ответственные за активность AH10-7 в активации клеток iNKT. Это ценное открытие может привести к разработке еще более эффективных антиметастатических лигандов », - добавляет он.
Наконец, исследователи также протестировали соединение на мышах, которые были генетически модифицированы для воспроизведения реакции человеческих клеток iNKT. AH10-7 оказался успешным в остановке роста и распространения клеток меланомы.
Соавтор исследования Хосе Гаскон, доцент химии Университета Коннектикута, резюмирует результаты.
«Мы синтезировали новое соединение, продемонстрировали его эффективность на биологических данных и узнали больше о его взаимодействии с белками с помощью рентгеновской кристаллографии и компьютерного анализа».
«Мы предоставляем протоколы, чтобы другие ученые могли рационально конструировать связанные молекулы, которые вызывают желаемый ответ от клеток iNKT», - добавляет он.
