Экспериментальный препарат может лечить неизлечимые виды рака
Многие виды рака трудно поддаются лечению, потому что они имеют дефектный сигнальный путь клеток, на который очень трудно воздействовать. Может ли один новый экспериментальный препарат, находящийся на грани испытаний на людях, стать столь необходимым прорывом?
Путь передачи сигналов между клетками называется RAS / MAPK, и он влияет на многие функции клеток, включая рост, деление и смерть. Около половины всех случаев рака - в различных тканях - имеют дефекты в этом пути.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) и Revolution Medicines в Редвуд-Сити, Калифорния, определили новый подход для воздействия на путь RAS / MAPK, который также называют путем MAPK / ERK.
В исследовательской статье, которая сейчас публикуется в журнале Природа клеточной биологии, они описывают, как экспериментальное лекарство эффективно «отделяло» путь от сигналов роста, поступающих в клетку.
Соединение, которое они называют RMC-4550, значительно замедляет прогрессирование рака в лабораторных клеточных линиях рака поджелудочной железы, легких, кожи и толстой кишки, а также в опухолях легких человека, выращенных на мышах.
«RAS / MAPK, - говорит старший автор исследования доктор Тревер Дж. Бивона, клинический онколог из UCSF Health, - является одним из наиболее важных сигнальных путей рака, но до сих пор большинство попыток разработать целевые препараты против этого пути закончились неудачей. отказ."
Фактически, поиск лекарств, нацеленных на этот путь, оказался настолько сложным, что некоторые ученые сравнили его с поисками «Святого Грааля» в лечении рака, отмечает он.
Рак и клеточная сигнализация
Рак возникает, когда клетки ненормально растут и образуют массу, известную как опухоль. Опухоль может оставаться там, где возникла, то есть оставаться «на месте», или она может стать инвазивной и прорасти в соседние органы и ткани.
Клетки также могут оторваться от первичной опухоли, мигрировать по кровеносным и лимфатическим сосудам и образовать вторичные опухоли в других частях тела. Этот процесс называется метастазированием. Клетки метастатических опухолей несут признаки первичной опухоли.
По мере роста опухоли разрушают здоровые ткани и органы и в конечном итоге угрожают их способности поддерживать жизнь.
Изменения в генах и факторы, влияющие на их поведение, вызывают сложный процесс рака. Некоторые изменения «соответствуют сигнальным путям», которые влияют на рост, деление, подвижность и судьбу клеток.
RAS / MAPK - это такой путь, и он начинается с «восходящего» сигнала, поступающего извне клетки. Когда связанный белок клеточной поверхности или рецептор обнаруживает сигнал, он запускает внутренний клеточный белок, называемый RAS.
Затем RAS активирует серию молекулярных реакций, которые запускают другие белки, включая RAF, MEK и MAPK.
Путь представляет собой каскад молекулярных событий, которые контролируют несколько «последующих» генетических процессов, которые способствуют росту путем включения и выключения генов.
Пока это происходит, другая группа белков, называемых супрессорами опухолей, контролирует этот путь, чтобы рост не вышел из-под контроля. NF1 - такой белок.
Ориентация на путь RAS / MAPK
Раковые заболевания с участием пути RAS / MAPK возникают, когда варианты одного или нескольких белков, которые участвуют, дестабилизируют каскад молекулярных событий и вызывают неконтролируемый рост клеток.
Эти варианты, или «онкогенные изменения», отмечают авторы, «стимулируют рост широкого спектра рака».
Не было большого успеха в разработке лекарств, которые нацелены на конкретные дефекты самого пути RAS / MAPK или его последующих результатов.
Некоторые причины этого включают тот факт, что дефекты трудно устранить с помощью лекарств, и что рак быстро становится устойчивым к действующим лекарствам и вскоре находит альтернативный путь через этот путь.
Некоторое время считалось, что склонные к раку дефекты RAS / MAPK связаны с одним или несколькими белками, способствующими слишком большому росту.
Однако доктор Бивона объясняет, что совсем недавно исследователи обнаружили, что причиной может быть то, что предрасположенные к раку мутации заставляют некоторые белки каскада становиться сверхчувствительными к сигналам роста. Он сравнивает это с «увеличением громкости» на всем пути.
Поэтому он и его коллеги задались вопросом, может ли блокирование пути в его источнике быть лучшей стратегией для остановки роста рака. Это то, что по сути доказало их исследование.
Ориентация на SHP2 "разъединяет" путь
Работая с Revolution Medicines, которые частично финансировали исследование и разработали экспериментальный препарат, команда UCSF показала, что они могут остановить рост нескольких видов рака, воздействуя на фермент под названием SHP2.
SHP2 - это «каркасная молекула», которая играет ключевую роль в начале пути RAS / MAK. Это позволяет белку-рецептору запускать РАС.
Блокирование SHP2 эффективно отделяет путь от внешних сигналов роста.
Исследователи протестировали действие RMC-4550 на десятках линий раковых клеток с различными мутированными белками, которые, как считается, чувствительны к внешним сигналам роста. К ним относятся мутации класса 3 BRAF, определенные мутации KRAS и мутации, которые истощают опухолевый супрессор NF1.
Они обнаружили, что клетки рака легких, толстой кишки, поджелудочной железы и меланомы кожи, несущие эти мутации, реагировали на соединение. Он замедлял рост раковых клеток в этих клетках, а в некоторых случаях даже убивал клетки.
Препарат останавливал или уменьшал опухоли у мышей.
Наконец, они протестировали экспериментальное лекарство на опухолях рака легких человека, выращенных на мышах. Они использовали пять различных моделей немелкоклеточного рака легких на мышах.
У каждого рака легких была одна из мутаций, которые команда определила в более ранних экспериментах с клеточными линиями.
Результаты показали, что соединение либо останавливает рост опухоли, либо вызывает уменьшение опухоли, при этом животные испытывают «минимальные побочные эффекты».
Позже в этом году планируется провести испытания на людях, чтобы проверить эффективность и безопасность ингибитора SHP2 под названием RMC-4630.
«Теперь, впервые, мы думаем, что у нас есть общая стратегия, которая могла бы работать против подмножества рака, вызванного RAS / MAPK».
Д-р Тревер Дж. Бивона
