Болезнь Альцгеймера: клеточный механизм удаляет дефектный белок
Накопление дефектных белков тау - характерная черта нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Неисправные белки образуют клубки, которые нарушают работу мозга и убивают нервные клетки или нейроны.
Теперь ученые определили молекулу, которая играет жизненно важную роль в предотвращении накопления токсичного тау-белка в головном мозге.
Молекула, получившая название вакуолярного белка сортировки 35 (VPS35), идентифицирует и удаляет дефектные белки тау из нейронов.
Используя человеческие клетки, исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца (LKSOM) Университета Темпл в Филадельфии, штат Пенсильвания, показали, что они могут контролировать накопление тау-белка, изменяя уровни VPS35.
Они описывают результаты в Молекулярная психиатрия учебная работа.
«Основная часть того, что делает VPS35, - говорит старший автор исследования профессор Доменико Пратико, директор Центра болезни Альцгеймера LKSOM в Темпле, - это сортировка и транспортировка дисфункциональных белков к местам разложения».
Исследователь и его коллеги также обнаружили, что действие VPS35 на тау зависит от активности катепсина D, фермента, расщепляющего белки в клетках.
Нейроны уязвимы для дефектных белков
Правильная укладка белков необходима для функционирования клетки. Если они складываются неправильно, они не работают должным образом и могут нарушить жизненно важные процессы. Для защиты от этого в клетках есть механизмы очистки дефектных белков.
Тем не менее, накопление дефектных белков все же происходит. Нейроны особенно уязвимы для неправильно свернутых белковых отложений из-за своей уникальной биологии. Эта уязвимость может объяснить, почему дефектное накопление белка часто встречается при нейродегенеративных заболеваниях.
Тау - один из наиболее распространенных белков, образующих токсичные отложения в головном мозге. Ученые называют это состояние таупатией.
Предыдущие исследования уже показали, что проблемы с VPS35 возникают при болезни Альцгеймера. Эти исследования также показали, что у людей с болезнью Альцгеймера в мозгу меньше VPS35.
Однако до недавнего исследования было неясно, как VPS35 связан с накоплением тау.
Профессор Пратико говорит, что он и его команда решили определить, играет ли VPS35 роль в удалении дефектного тау-белка в клетках.
Снижение VPS35 увеличивает отложения тау
Для своего исследования команда использовала ткани головного мозга людей с прогрессирующим надъядерным параличом (PSP) или болезнью Пикса. Они выбрали эти два условия, потому что их токсичные белковые отложения происходят только из-за дефектного тау.
Напротив, мозг людей с болезнью Альцгеймера имеет тенденцию накапливать отложения двух дефектных белков: бета-амилоида и тау.
Исследователи обнаружили, что уровни VPS35 были на 50% ниже в образцах PSP и Picks, чем в тканях мозга людей, не страдающих нейродегенеративным заболеванием.
В экспериментах на культивируемых клетках человека они обнаружили, что могут напрямую контролировать количество накопления тау, изменяя уровни VPS35. Кроме того, они обнаружили, что эффект зависит от активности катепсина D.
Это первое исследование, показывающее, что VPS35 играет роль в таупатии.
Синаптическая связность сокращена на 40–50%
Затем команда изменила уровни VPS35 у мышей с накоплением тау в их мозгу. Они показали, что снижение VPS35 ухудшило память и обучаемость животных и ухудшило контроль движений.
Когда исследователи изучили ткани мозга животных, они обнаружили, что снижение VPS35 нарушило синапсы в нейронах и значительно повредило их способность общаться.
Животные потеряли около 40–50% своей «синаптической связности» в результате снижения VPS35.
Команда предполагает, что возможно разработать лекарство, которое восстанавливает функцию VPS35 при нейродегенеративных заболеваниях. Они уже планируют изучить эту возможность.
Профессор Пратико предполагает, что нацеливание на механизм, а не на фермент, может быть более жизнеспособным подходом.
«Когда тау задерживается в клетках, это очень плохо для синапсов, мест, где нейроны встречаются и обмениваются сигналами».
Проф. Доменико Пратико
