Вот как ВИЧ решает стать активным
Исследователи обнаружили молекулярный механизм, лежащий в основе решения ВИЧ оставаться в активном или неактивном состоянии. Это может привести к новым методам лечения, которые работают, удерживая вирус в постоянно спящем состоянии.
Исследование, проведенное командой из институтов Гладстона в Сан-Франциско, Калифорния, представлено в статье, опубликованной в журнале. Клетка.
Полученные данные также могут объяснить решения о судьбе клеток, которые происходят в других областях биологии - например, как стволовые клетки решают, оставаться ли стволовыми клетками или дифференцироваться в специализированные клетки, включая клетки мозга или сердца, при их делении.
Старший автор исследования профессор Леор С. Вайнбергер, директор Центра сотовых схем в Институте Гладстона, сравнивает этот процесс с тем, как мы «хеджируем наши ставки», когда принимаем решения о финансовых вложениях.
Чтобы «защититься от волатильности на рынке», мы можем решить разместить часть средств в акции с высоким риском и потенциально высокой доходностью, а остальные - в опционы с низким уровнем риска и низкой доходностью.
«Точно так же, - объясняет он, - ВИЧ покрывает свои базы в изменчивой среде, вызывая как активные, так и скрытые инфекции».
Скрытый резервуар ВИЧ
Попадая в организм человека, ВИЧ внедряет свой генетический материал в ДНК иммунных клеток «хозяина». Это позволяет ВИЧ заставить клеточные механизмы создавать копии вируса.
Однако некоторые ВИЧ-инфицированные иммунные клетки переходят в спящее или латентное состояние и не вырабатывают новый вирус. В этом «скрытом резервуаре» ВИЧ может прятаться долгое время.
Современные методы лечения ВИЧ очень эффективны в снижении количества активного вируса в организме. Однако они не так хороши в борьбе с «спящим» ВИЧ, который может реактивироваться, как только лечение прекращается. Это одна из основных причин, по которой мы пока не можем вылечить ВИЧ.
В своей предыдущей работе профессор Вайнбергер и его коллеги показали, что латентный период ВИЧ-инфекции «не случайность», а преднамеренная «тактика выживания».
Эта тактика «эволюционно выгодна для вируса», потому что в местах, где ВИЧ впервые попадает в организм, не так много иммунных клеток, которые он мог бы внедрить, и если бы он убил их всех, оставаясь полностью активным, не осталось бы ничего для переносят инфекцию.
ВИЧ использует «шум экспрессии генов»
Переводя некоторые из клеток, в которые он вторгается, в латентное состояние, ВИЧ гарантирует, что активация может подождать, пока эти клетки не будут перенесены в ткань, где имеется гораздо больше клеток-мишеней, тем самым обеспечивая более высокий шанс выживания и продолжающейся инфекции.
Команда обнаружила, что ВИЧ может вызывать активное или неактивное состояние, используя нормальное явление внутри клеток, которое называется «случайными колебаниями экспрессии генов».
Из-за случайных колебаний в экспрессии генов, которые ученые также называют «шумом», две клетки с совершенно одинаковым генетическим составом могут производить разные количества одного и того же белка. Различия может быть достаточно, чтобы повлиять на «функцию и судьбу» клеток.
ВИЧ экспрессирует свои гены внутри клетки-хозяина, используя механизм, называемый «альтернативным сплайсингом», который позволяет ему разрезать свой генетический материал и собирать его в различных формах.
Неэффективное сплайсинг генов
В своем исследовании исследователи наблюдали отдельные клетки, инфицированные ВИЧ. Они обнаружили, что вирус использует тип сплайсинга для управления случайным шумом, чтобы решить судьбу клетки-хозяина - быть активной или бездействующей.
«Мы обнаружили, - говорит один из авторов исследования доктор Майке Хансен, исследователь из группы профессора Вайнбергера, - что ВИЧ использует особенно неэффективную форму сплайсинга для контроля шума».
«Удивительно, но если бы он работал эффективно, - продолжает она, - этот механизм производил бы гораздо менее активный вирус. Но, по-видимому, тратя энергию на неэффективный процесс, ВИЧ может лучше контролировать свое решение оставаться активным ».
С помощью инструментов моделирования, генетики и визуализации команда смогла впервые определить этап жизненного цикла ВИЧ, на котором произошло сращивание.
Они обнаружили, что неэффективный сплайсинг происходит не во время транскрипции, как считалось ранее, а после нее.
Транскрипция - это процесс, посредством которого инструкции, содержащиеся в ДНК, копируются в РНК для указания клеточной технике, что делать или какие белки производить.
Команда пришла к выводу, что наличие неэффективного процесса сплайсинга жизненно важно для выживания вируса, и что повышение его эффективности может быть способом победить его, постоянно удерживая его в латентном состоянии.
«Схема сплайсинга может дать нам возможность терапевтически атаковать вирус другим способом».
Проф. Леор С. Вайнбергер
