Война с болезнями: возвращаясь к старым местам
Несмотря на непрерывный поток открытий в медицинской науке, ряд известных болезней по-прежнему не дает исследователям. Сегодня ученые ищут новые подсказки на проторенных дорогах.
По мере того, как ученые углубляются в механизмы, лежащие в основе трудноизлечимых состояний, таких как диабет и болезнь Альцгеймера, они выбирают грани науки, хватаясь за свободные нити и сунув пальцы в тускло освещенные укромные уголки.
Но поскольку ответы с новой точки зрения не всегда появляются, стоит время от времени возвращаться назад, открывая старые двери и возвращаясь к знакомым лицам.
Например, недавно был «обнаружен» новый орган, прячущийся у всех на виду. Интерстиций - система наполненных жидкостью мешков - теперь считается одним из самых больших органов тела.
Раньше интерстиций считался несущественным; немного больше, чем анатомическая клейкая бумага, поддерживающая надлежащие органы, выполняющие правильную работу. Но когда были сосредоточены передовые методы визуализации, стали очевидны его размер и важность.
Теперь ученые спрашивают, чему это может научить нас об отеке, фиброзе и болезненной способности рака распространяться.
В исследованиях все знают, что нельзя оставлять камня на камне. Однако интерстиций напоминает нам, что их следует переворачивать несколько раз и через равные промежутки времени.
В этой статье мы рассмотрим некоторые знакомые аспекты клеточной биологии, которые пересматриваются и предлагают незнакомые способы понимания болезней.
Микротрубочки: больше, чем каркас
Через цитоплазму каждой клетки проходит сложная сеть белков, называемая цитоскелетом, термин, впервые введенный Николаем Константиновичем Кольцовым в 1903 году. Одна из основных составляющих цитоскелета - длинные канальцевые белки, называемые микротрубочками.
Микротрубочки помогают сохранять клетку жесткой, но они также играют ключевую роль в делении клеток и транспорте соединений по цитоплазме.
Дисфункция микротрубочек связана с нейродегенеративными состояниями, включая две большие: болезни Паркинсона и Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубки, которые представляют собой ненормально скрученные нити белка, называемого тау, являются одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера. Обычно в сочетании с молекулами фосфата тау способствует укреплению микротрубочек. Однако в нейронах болезни Альцгеймера тау-белки несут в четыре раза больше фосфата, чем обычно.
Гиперфосфорилирование снижает стабильность и скорость образования микротрубочек, а также может вызвать разборку микротрубочек.
Не совсем понятно, как именно это изменение образования микротрубочек приводит к нейродегенерации, но исследователи интересуются, может ли вмешательство в эти процессы однажды помочь в лечении или профилактике болезни Альцгеймера.
Проблемы с микротрубочками относятся не только к неврологическим заболеваниям. С 1990-х годов ученые обсуждают, могут ли они быть причиной клеточных изменений, которые приводят к сердечному приступу.
Последнее исследование, посвященное этому вопросу, пришло к выводу, что химические изменения в сети микротрубочек сердечных клеток сделали их более жесткими и менее способными сокращаться, как должны.
Авторы считают, что разработка лекарств, нацеленных на микротрубочки, может в конечном итоге стать жизнеспособным способом «улучшения сердечной функции».
За пределами электростанции
Если на уроке биологии вы узнали только одну вещь, вполне вероятно, что «митохондрии - это электростанции клетки». Впервые появившиеся в 1800-х годах, современные ученые задаются вопросом, могут ли митохондрии быть в сговоре с рядом заболеваний.
Роль митохондрий в болезни Паркинсона привлекает внимание.
Фактически, на протяжении многих лет в развитие болезни Паркинсона причастны самые разные митохондриальные нарушения.
Например, проблемы могут возникать в сложных химических путях, которые генерируют энергию в митохондриях, и могут происходить мутации в митохондриальной ДНК.
Кроме того, митохондрии могут быть повреждены из-за накопления активных форм кислорода, которые образуются как побочный продукт производства энергии.
Но как эти недостатки вызывают явные симптомы болезни Паркинсона? В конце концов, митохондрии есть практически в каждой клетке человеческого тела.
Ответ, по-видимому, заключается в типе клеток, пораженных болезнью Паркинсона: дофаминергических нейронах. Эти клетки уникально восприимчивы к митохондриальной дисфункции. Отчасти это связано с тем, что они особенно чувствительны к окислительной атаке.
Дофаминергические нейроны также сильно зависят от кальция, элемента, за которым следят митохондрии. Без контроля кальция в митохондриях дофаминергические нервные клетки страдают непропорционально.
Также обсуждалась роль митохондрий в развитии рака. Злокачественные клетки бесконтрольно делятся и размножаются; это энергетически дорого, что делает митохондрии главными подозреваемыми.
Помимо способности митохондрий генерировать энергию для раковых клеток, они также помогают клеткам адаптироваться к новым или стрессовым условиям. А поскольку раковые клетки обладают сверхъестественной способностью перемещаться из одной части тела в другую, открывать магазин и продолжать размножаться, не останавливаясь для дыхания, митохондрии также считаются злодеями.
Помимо болезни Паркинсона и рака, есть свидетельства того, что митохондрии также могут участвовать в развитии неалкогольной жировой болезни печени и некоторых заболеваний легких. Нам еще многое предстоит узнать о том, как эти трудолюбивые органеллы влияют на болезнь.
Новый уровень микробиома
Бактериофаги - это вирусы, атакующие бактерии. И, учитывая возросший интерес к кишечным бактериям, неудивительно, что бактериофаги начали вызывать удивление. Если бактерии могут влиять на здоровье, то наверняка может и то, что их убивает.
Как известно, бактерии, присутствующие во всех экосистемах на Земле, очень многочисленны. Однако бактериофагов их больше; один автор называет их «практически вездесущими».
Влияние микробиома на здоровье и болезни - это запутанная сеть взаимодействий, которую мы только начинаем распутывать.
И когда виром - наши резидентные вирусы - добавляется к смеси, он становится экспоненциально лабиринтным.
Зная, насколько важны бактерии для болезни и здоровья, достаточно лишь небольшого воображения, чтобы понять, как бактериофаги, специфичные для разных штаммов бактерий, могут однажды оказаться полезными с медицинской точки зрения.
Фактически, бактериофаги использовались для лечения инфекций в 1920-х и 30-х годах. Они потеряли популярность в первую очередь из-за того, что на сцене появились антибиотики, которые было проще и дешевле хранить и производить.
Но с учетом того, что опасность резистентности к антибиотикам поднимает свою голову, на карте может быть возвращение к терапии бактериофагами.
Бактериофаги также обладают тем преимуществом, что они специфичны для одной бактерии, в отличие от широкого распространения антибиотиков среди многих видов.
Хотя возрождение интереса к бактериофагам является новым, некоторые уже видят потенциальную роль в борьбе с «сердечно-сосудистыми и аутоиммунными заболеваниями, отторжением трансплантата и раком».
Дрейфовать на липидных плотах
Каждая клетка покрыта липидной мембраной, которая позволяет одним химическим веществам входить и выходить, блокируя пути других. Липидные мембраны - это не просто мешок, полный битов, а сложные, усыпанные белками объекты.
Внутри мембранного комплекса липидные рафты представляют собой отдельные островки, на которых собираются каналы и другое клеточное оборудование. Точное назначение этих структур горячо обсуждается, но ученые пытаются понять, что они могут означать для ряда состояний, включая депрессию.
Недавние исследования пришли к выводу, что понимание этих регионов может помочь нам понять, как работают антидепрессанты.
G-белки, которые являются клеточными переключателями, передающими сигнал, деактивируются, когда они дрейфуют в липидные рафты. Когда их активность падает, нейронная активность и коммуникация снижаются, что теоретически может вызвать некоторые симптомы депрессии.
С другой стороны, было показано, что антидепрессанты вытесняют G-белки из липидных рафтов, тем самым уменьшая депрессивные симптомы.
В других исследованиях изучалась потенциальная роль липидных рафтов в устойчивости к лекарствам и метастазах при раке поджелудочной железы и яичников, а также в замедлении когнитивных функций на пути к болезни Альцгеймера.
Хотя двухслойная структура липидной мембраны была впервые обнаружена в середине прошлого века, липидные рафты являются относительно новым дополнением к семейству клеток. Многие вопросы об их структуре и функциях пока остаются без ответа.
Хорошего по немногу
Короче говоря, внеклеточные везикулы - это крошечные пакеты, которые переносят химические вещества между клетками. Они помогают общаться и участвуют в таких разнообразных процессах, как коагуляция, клеточное старение и иммунный ответ.
Поскольку они переносят сообщения туда и обратно, являясь частью такого широкого спектра путей, неудивительно, что они могут пойти наперекосяк и заразиться болезнью.
Кроме того, поскольку они могут нести сложные молекулы, включая белки и ДНК, есть все шансы, что они могут переносить специфические для болезни материалы, такие как белки, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях.
Опухоли также производят внеклеточные везикулы, и, хотя их роль еще не полностью изучена, вполне вероятно, что они помогают раку развиваться в отдаленных местах.
Если мы сможем научиться считывать эти межклеточные дымовые сигналы, мы сможем понять множество процессов болезни. Теоретически все, что нам нужно сделать, это подключиться к ним и взломать код, что, конечно же, будет грандиозной задачей.
Ниже сгиба
Если вы изучали биологию, у вас могут быть смутные воспоминания о приятном на вид эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Вы также можете помнить, что это взаимосвязанная сеть сплюснутых мешочков в цитоплазме, расположенных близко к ядру.
ER - впервые увиденный под микроскопом в конце 1800-х годов - складывает белки и подготавливает их к жизни в суровых условиях вне клетки.
Очень важно, чтобы белки складывались правильно; в противном случае ER не доставит их до конечного пункта назначения. Во время стресса, когда ER работает сверхурочно, могут накапливаться неправильно свернутые или развернутые белки. Это вызывает так называемый ответ развернутого белка (UPR).
UPR пытается восстановить нормальное функционирование клеток, убирая накопившийся несвернутый белок. Для этого он предотвращает дальнейшее производство белка, расщепляет плохо свернутый белок и активирует молекулярный механизм, который может помочь взломать некоторые складки.
Если ER не удается вернуться в нужное русло, а UPR не может вернуть в норму белковую ситуацию в клетке, клетка помечается на смерть в результате апоптоза, типа клеточного самоубийства.
Стресс ER и последующий UPR были вовлечены в ряд заболеваний, одним из которых является диабет.
Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы, и, поскольку выработка этого гормона меняется в течение дня, давление на ER повышается и падает, а это означает, что эти клетки полагаются на эффективную передачу сигналов UPR.
Исследования показали, что высокий уровень сахара в крови оказывает повышенное давление на синтез белка. Если UPR не удастся вернуть все в норму, бета-клетки станут дисфункциональными и погибнут. По мере того, как количество бета-клеток сокращается, инсулин больше не может производиться при необходимости, и разовьется диабет.
Сейчас захватывающее время для участия в биомедицинской науке, и, как показывает этот краткий обзор, нам еще предстоит многому научиться, и изучение старых вещей может быть столь же полезным, как и открытие новых горизонтов.
