Болезнь Паркинсона: Может ли это «недостающее звено» быть причиной?
Ученые определили дефектный клеточный процесс, который может быть общим для различных форм болезни Паркинсона, и предложили механизм, через который он может привести к болезни.
В этом процессе участвует группа липидов или жировых молекул, называемых церамидами, которые находятся в клеточных мембранах и играют важную роль в их функциях и структуре.
Статья, которая сейчас публикуется в журнале Клеточный метаболизм описывает, как команда из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне, штат Техас, сделала неожиданное открытие на модели плодовой мушки дефектного генного состояния с симптомами, похожими на болезнь Паркинсона.
Предыдущие исследования выявили гены и клеточные дефекты, связанные с болезнью Паркинсона и другими заболеваниями головного мозга с аналогичными симптомами. Исследователи предполагают, что керамиды являются «недостающим звеном», чем их связывает.
«Многочисленные гены, - утверждает старший автор исследования Хьюго Дж. Беллен, профессор молекулярной и человеческой генетики и нейробиологии Медицинского колледжа Бейлора, - были связаны с болезнью Паркинсона или заболеваниями, подобными паркинсонизму; тем не менее, до сих пор мало понимания того, как эти гены вызывают эти состояния ».
Болезнь Паркинсона и паркинсонизм
Болезнь Паркинсона влияет на движения и со временем ухудшится. Его типичные симптомы включают тремор, ригидность мышц и медлительность. У него также могут быть немоторные симптомы, такие как нарушение сна, депрессия, беспокойство и усталость.
Во всем мире около 10 миллионов человек страдают болезнью Паркинсона, из них около 1 миллиона живут в Соединенных Штатах.
Хотя болезнь чаще всего возникает после 50 лет, существует форма, называемая ранним началом болезни Паркинсона, которая развивается у молодых людей.
Заболевание развивается из-за разрушения нервных клеток или нейронов в той части мозга, которая контролирует движение. Клетки вырабатывают химическое вещество, называемое дофамином, которое передает сообщения между мозгом и остальным телом, которые важны для управления движением.
Паркинсонизм - это общий термин для обозначения состояний, которые вызывают симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона, в частности, замедленность движений или брадикинезию, которая является «определяющим признаком». Болезнь Паркинсона - самая частая причина паркинсонизма.
Модель паркинсонизма плодовой мушки
Исследование началось с изучения человеческого гена. PLA2GA6. Известно, что мутации гена вызывают паркинсонизм и другие расстройства, связанные с потерей мозговой ткани.
Предыдущие исследования показали, что ген содержит инструкции по производству фермента под названием фосфолипаза. Фермент действует на фосфолипиды, группу жиров, которые, как известно, являются важными компонентами нервной системы, но, кроме этого, о них мало что известно.
Изучить эффекты PLA2GA6 в клетках исследователи использовали модель паркинсонизма у плодовой мухи, которая создается путем подавления iPLA2-VIA, который является муховым эквивалентом человеческого гена.
Мухи, у которых отсутствовал этот ген, жили втрое меньше, чем нормальные мухи, и их клетки имели сходные черты с человеческими клетками с PLA2G6 мутации.
Исследователи также подтвердили, в соответствии с предыдущими исследованиями, что молодые мутантные мухи были здоровыми, но с возрастом постепенно развивались нейродегенерации.
Недостатки нервной системы
Они также обнаружили, что отсутствие гена имело два других эффекта у мух: им требовалось больше времени, чтобы оправиться от физических воздействий, и у них также наблюдались прогрессирующие проблемы со зрительной реакцией. Оба эффекта предполагали недостаточность нервной системы.
Когда они исследовали нейроны в глазах мутантных мух с помощью электронного микроскопа, ученые обнаружили, что их мембраны содержат аномальные «включения» или комочки, которых не было у нормальных мух.
Они также обнаружили несколько других аномалий, включая деформированные митохондрии и аномально большие лизосомы. Митохондрии - это отделы внутри клеток, которые производят энергию для клетки. Аномалии митохондрий часто обнаруживаются при болезни Паркинсона.
Лизосомы - это еще один тип отделений внутри клеток, которые действуют как центры переработки изношенных клеточных материалов, включая мембраны.
Если посмотреть на все эти результаты вместе, они указывают, «что iPLA2-VIA ген важен для поддержания правильной структуры и формы мембраны », - отмечает профессор Беллен.
Исследователи предположили, что, поскольку iPLA2-VIA ген предоставляет инструкции по выработке фермента, который действует на фосфолипиды, они могли бы найти проблемы с фосфолипидами у мух без этого гена. Это тогда объяснило бы результаты.
Роль керамидов
Однако, к своему удивлению, исследователи не нашли того, чего ожидали. Фосфолипиды мутантных мух вели себя нормально.
Итак, они обратили свое внимание на другие липиды, и именно тогда они заметили аномально высокие уровни церамидов в файлах, в которых не было iPLA2-VIA ген.
Затем они дали некоторым мухам-мухам лекарства, которые блокируют производство церамидов. Команда обнаружила, что по сравнению с необработанными мутантными мухами, обработанные мутантные мухи не только имели более низкие уровни церамидов в своих клетках, но также демонстрировали уменьшение симптомов нейродегенерации и некоторых других недостатков нервной системы. В их клетках также было меньше аномалий в лизосомах.
Дальнейшие исследования показали, что проблема заключается в восстановлении и переработке липидов в керамидах. Другой компонент клетки, называемый ретромером, находит и извлекает липиды, прежде чем они попадут в лизосомы для повторного использования, и отправляет их на мембраны. Если липиды не экстрагируются, они в конечном итоге перерабатываются для производства большего количества керамида.
Если ретромер не работает должным образом, уровни церамидов увеличиваются, вызывая жесткость клеточных мембран. Это создает порочный круг, который еще больше отключает ретромер, вызывая дальнейшее повышение уровня церамида. В конечном итоге это вызывает нейродегенерацию.
Другие ссылки и альфа-синуклеин
В другой части исследования команда подтвердила, что у мутантных мух были более низкие уровни ретромерных белков, называемых VPS35 и VPS26. У нормальных мух они прикрепляются к белку iPLA2-VIA и помогают стабилизировать функцию ретромера.
Дальнейшие испытания показали, что улучшение функции ретромера привело к уменьшению дефектов, наблюдаемых у мутантных плодовых мушек, у которых отсутствовал iPLA2-VIA ген. «Интересно, - отмечает профессор Беллен, - что мутации в Vps35 ген также вызывает болезнь Паркинсона ".
Исследователи воспроизвели результаты, используя выращенные в лаборатории клетки мозга животных. Они также обнаружили, что высокие уровни белка, часто обнаруживаемого в мозге при болезни Паркинсона, называемого альфа-синуклеином, также вызывают дисфункцию ретромера, образование больших лизосом и повышение уровня церамидов.
Исследователи предполагают, что их результаты показывают новую связь между ранее не связанными друг с другом признаками болезни Паркинсона.
«Мы думаем, что наша работа важна, потому что она указывает на потенциальный механизм, ведущий к паркинсонизму и, возможно, к болезни Паркинсона».
Проф. Хьюго Дж. Беллен
