Недавно открытая молекула может лечить сердечную недостаточность
При сердечной недостаточности сердце не может эффективно перекачивать кровь по всему телу. Одним из ключевых факторов развития этого состояния является нарушение регуляции кальция. Недавно обнаруженная молекула, которая может решить эту проблему, может стать следующей терапевтической мишенью для этого сердечного заболевания.
Сердце может сокращаться, расслабляться и эффективно перекачивать кровь по венам, отчасти благодаря процессу, который называется «круговорот кальция». Этот процесс позволяет кальцию циркулировать в клетках и из них.
Этот цикл иногда нарушается возрастом человека, что также может влиять на скорость или силу, с которой сердечная мышца перекачивает кровь.
Поэтому нарушение регуляции кальция может привести к развитию сердечной недостаточности.
До сих пор исследователи сосредоточились на разработке методов лечения, нацеленных на молекулу, известную как SERCA, роль которой заключается в транспортировке ионов кальция, обеспечивая расслабление сердечной мышцы.
При сердечной недостаточности SERCA не функционирует должным образом, что побудило некоторых ученых изучить возможности разработки генной терапии, которая увеличила бы экспрессию SERCA.
Однако теперь специалисты из Юго-Западного Техасского университета в Далласе и из Университета Лойола в Чикаго в Иллинойсе открыли микропептид, который они назвали «карликовой открытой рамкой считывания» (DWORF). Ученые считают, что DWORF может проложить путь к лучшему лечению сердечной недостаточности.
«Наша лаборатория недавно открыла микропептид под названием [DWORF], который напрямую связывается с SERCA и усиливает его активность», - объясняет ведущий автор этого нового исследования Кэтрин Макаревич.
«В этом исследовании мы изучили терапевтический потенциал высоких уровней DWORF как способ увеличения активности SERCA и улучшения сократимости сердца при сердечной недостаточности».
Екатерина Макаревич
Влияние DWORF на работу сердца
Макаревич и его команда впервые обнаружили, что DWORF вытесняет молекулу фосфоламбана (PLN), которая подавляет активность SERCA.
Это предполагает, что ученые могли бы использовать DWORF для повышения активности SERCA, тем самым позволяя сердцу восстановить свою способность эффективно сокращаться и расслабляться.
В текущем исследовании, результаты которого опубликованы в журнале электронная жизнь, исследователи работали с мышами, которых они генетически модифицировали для экспрессии более высоких уровней DWORF, более высоких уровней PLN или более высоких уровней как DWORF, так и PLN в сердце.
Сравнивая грызунов, созданных с помощью генной инженерии, с нормальными грызунами, ученые заметили, что у мышей с более высоким уровнем DWORF циркуляция кальция лучше, чем у обычных мышей.
В то же время мыши, сконструированные для экспрессии более высоких уровней PLN, имели более слабый кальциевый цикл по сравнению с контрольной группой. Наконец, у мышей с высокими уровнями обеих молекул DWORF предотвращал воздействие PLN.
«Привлекательный кандидат» для новых методов лечения
Чтобы закрепить эти результаты, исследователи также оценили эффекты DWORF на мышиной модели дилатационной кардиомиопатии, при которой сердце увеличивается в размерах и не может эффективно перекачивать кровь.
У обычных мышей с дилатационной кардиомиопатией плохо функционирует левый желудочек сердца, часть сердца, которая перекачивает насыщенную кислородом кровь к телу.
Однако мыши с дилатационной кардиомиопатией, которые также были сконструированы так, чтобы иметь более высокие уровни DWORF, показали лучшую функцию левого желудочка сердца.
И наоборот, у грызунов с той же проблемой сердца, но без DWORF вообще, функция левого желудочка была хуже, чем у контрольной группы.
Макаревич и его команда также отметили, что у мышей с высоким уровнем DWORF не наблюдались некоторые обычные физиологические признаки кардиомиопатии, такие как увеличение камер сердца, истончение стенок камеры и увеличение объема клеток сердечной мышцы.
Кроме того, у мышей с высокими уровнями DWORF не наблюдалось накопления рубцовой ткани в сердце, что является еще одной характеристикой кардиомиопатии.
«Предыдущие попытки восстановить SERCA для защиты от сердечной недостаточности были безуспешными, потому что они были сосредоточены на повышении уровня самой SERCA», - отмечает старший автор исследования Эрик Олсон.
Однако, основываясь на текущих результатах, он считает, что команда, возможно, определила более жизнеспособную терапевтическую цель в DWORF.
«Мы считаем, что вместо этого повышение уровней DWORF может быть более целесообразным, и что небольшой размер молекулы DWORF может сделать его привлекательным кандидатом для генной терапии сердечной недостаточности», - добавляет Олсон.
