Рак груди: ожирение может помешать лечению
Согласно недавнему исследованию, проведенному Массачусетской больницей общего профиля в Бостоне, ожирение может быть причиной того, что некоторые виды рака становятся устойчивыми к лекарствам, предназначенным для остановки образования новых кровеносных сосудов, способствующих росту опухоли.
В статье, опубликованной в журнале Научная трансляционная медицина, исследователи объясняют, как ожирение и связанные с ним молекулярные факторы могут способствовать устойчивости к антиангиогенным ингибиторам при раке груди.
Антиангиогенная терапия, предназначенная для предотвращения роста кровеносных сосудов, питающих опухоли, дает неоднозначные результаты у людей с раком груди и другими видами рака.
Также хорошо известно, что ожирение повышает риск многих видов рака, включая рак груди.
Новое исследование - первое, показывающее связь между этими двумя «наблюдениями». Он также предлагает некоторые молекулярные мишени, которые могут улучшить ответ на лечение антиангиогенными ингибиторами.
«В совокупности, - объясняет ведущий автор исследования доктор Жоао Инсио из отделения радиационной онкологии Массачусетской больницы общего профиля, - наши клинические и доклинические результаты показывают, что ожирение способствует устойчивости к терапии антиваскулярным фактором роста эндотелия при раке груди за счет производства нескольких препаратов. воспалительные и проангиогенные факторы, в зависимости от подтипа рака ».
«Нацеливание на эти факторы резистентности, - продолжает он, - может оживить использование антиангиогенной терапии при лечении рака груди».
Ангиогенез и его ингибирование
Ангиогенез - это естественный процесс в организме, который восстанавливает и расширяет кровеносные сосуды. Некоторые химические сигналы стимулируют этот процесс, а некоторые подавляют его. Уровни их обычно поддерживаются в равновесии, так что кровеносные сосуды создаются только тогда и там, где это необходимо.
Эти процессы также играют ключевую роль в развитии рака. Без специального кровоснабжения опухоли не могут расти и распространяться. Однако они делают это, потому что они также генерируют химические сигналы, которые запускают ангиогенез, что приводит к росту кровеносных сосудов, которые обеспечивают их питанием кислородом и питательными веществами.
Ингибиторы ангиогенеза - это лекарственные средства, которые предназначены для вмешательства в химические сигналы, участвующие в ангиогенезе. Один из этих препаратов блокирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), сигнальную молекулу, которая запускает рост новых кровеносных сосудов, когда она связывается с белками на поверхности клеток.
Однако доктор Инсио и его коллеги обнаружили, что ожирение «способствует устойчивости к терапии ингибиторами VEGF», изменяя химические сигналы в опухолях. Они отмечают, что он увеличивает «интерлейкин-6 [IL-6] и, возможно, также фактор роста фибробластов 2 [FGF-2] в микроокружении опухоли».
Команда также обнаружила - с помощью «мышиных моделей рака с ожирением и без него» - что устойчивость к ингибиторам VEGF можно преодолеть с помощью «соответствующей комбинированной терапии».
Ожирение, терапия против VEGF при раке груди
Исследователи начали свое исследование с анализа результатов клинического испытания, в котором тестировалось лекарство против VEGF бевацизумаб, с химиотерапией и без нее, у 99 человек с раком груди.
Обнадеживающие результаты ранних клинических испытаний привели к ускоренному утверждению препарата для лечения метастатического рака груди в Соединенных Штатах. Но затем одобрение было отозвано после того, как последующие исследования не обнаружили доказательств пользы для долгосрочной выживаемости.
Испытание, которое исследовали доктор Инсио и его коллеги, показало, что бевацизумаб принес пользу лишь небольшому проценту людей.
Когда исследователи проанализировали данные испытаний, они обнаружили, что у людей, чей индекс массы тела (ИМТ) был 25 или выше, то есть если они попадали в категорию избыточного веса или ожирения, на момент постановки диагноза были опухоли большего размера.
В среднем у этих людей были опухоли на 33% больше, чем у тех, чей ИМТ был ниже 25.
Кроме того, образцы тканей людей, у которых было больше жира, показали, что их опухоли имеют меньшее кровоснабжение, что, как известно, снижает эффекты химиотерапии.
Дальнейшее обследование показало, что у людей с более высоким ИМТ были более высокие уровни циркуляции двух молекул: IL-6, который способствует воспалению, и FGF-2, который способствует ангиогенезу.
Также были доказательства того, что эти факторы присутствовали в жировых клетках и соседних клетках опухолей.
Роль IL-6 и FGF-2 в моделях мышей
На следующем этапе исследования исследователи попытались подтвердить эти результаты на мышиных моделях рака груди как с ожирением, так и без него. Они использовали две модели: одну - рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER), а другую - тройного отрицательного рака молочной железы.
В случае мышей с ожирением они обнаружили, что микросреда опухоли, которая содержала много жировых клеток и имела пониженный уровень кислорода, плохо реагировала на лечение анти-VEGF. Более того, на молекулярном уровне ответы различались в зависимости от подтипа рака груди.
Например, у мышей с ожирением и ER-положительным раком молочной железы жировые клетки и некоторые типы иммунных клеток имели более высокие уровни нескольких провоспалительных и проангиогенных молекул, включая IL-6.
Исследователи обнаружили, что, когда они блокировали IL-6 у ER-положительных мышей с ожирением, реакция животных на терапию анти-VEGF улучшалась и соответствовала реакции худых мышей.
С другой стороны, у мышей с ожирением и тройным отрицательным раком молочной железы были выявлены более высокие уровни FGF-2, но не IL-6. В их случае блокирование FGF-2 повысило их реакцию на лечение до реакции худых мышей.
Блокирование любой из этих молекул у худых мышей с любым типом рака груди не улучшало их реакцию на лечение анти-VEGF.
«Это первое исследование, которое предполагает, что такие маркеры, как индекс массы тела, могут помочь персонализировать терапию против VEGF с блокадой таких молекул, как IL-6 или FGF-2, для больных раком с избыточным весом или ожирением».
Д-р Жоао Инчио
Ученые отмечают, что уже доступны несколько ингибиторов двух путей. Например, чтобы ингибировать FGF-2 в своих экспериментах, они использовали широко используемый лекарственный препарат от диабета метформин, который показал многообещающие замедления роста некоторых видов рака.
