Прорыв: исследователи исправляют ген Альцгеймера
Новаторские исследования впервые показывают, как наиболее известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера вызывает признаки в клетках мозга человека. Также ученым удалось исправить ген и стереть его вредное воздействие.
Сложная роль гена аполипопротеина (APOE) в развитии болезни Альцгеймера широко изучена.
Например, исследователи знают, что наличие одной копии варианта гена APOE4 увеличивает риск болезни Альцгеймера в два-три раза.
А наличие двух копий этого генетического варианта подвергает людей риску в 12 раз большему.
Обычно роль APOE заключается в предоставлении инструкций по созданию одноименного белка.
В сочетании с жирами APOE создает липопротеины, которые помогают транспортировать и регулировать уровень холестерина в нашем кровотоке.
Однако версия гена E4, по-видимому, особенно опасна для мозга, и несколько исследований показали, что этот генетический вариант увеличивает риск накопления токсичного бета-амилоида и тау-белка.
Но почему так? Что делает вариант E4 этого гена гораздо более вредным, чем другие варианты?
Исследователи из Института Гладстона в Сан-Франциско, штат Калифорния, хотели выяснить это. Их выводы только что опубликованы в журнале. Природная медицина.
APOE4 впервые изучен в клетках человека
В частности, исследователи хотели найти и понять тонкую, но важную разницу между вариантами E3 и E4, которая делает ген APOE4 таким разрушительным.
Исследователи задались вопросом, может ли вариант E4 приводить к потере некоторых функций APOE3? Или дело в том, что большее количество APOE4 оказывает токсическое действие?
Ведущий исследователь доктор Ядонг Хуанг - профессор неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско - объясняет важность этого вопроса.
«Принципиально важно, - говорит он, - ответить на этот вопрос, потому что это меняет то, как вы относитесь к проблеме. Если повреждение вызвано потерей функции белка, вам следует увеличить уровень белка, чтобы дополнить эти функции ».
«Но если накопление белка приводит к токсической функции, вы хотите снизить выработку белка, чтобы заблокировать его пагубное действие».
Чтобы выяснить это, исследователи смоделировали болезнь в клетках человека, впервые изучив влияние APOE4 на клетки мозга человека. Доктор Хуанг объясняет, почему изменение модели болезни само по себе было огромным шагом для исследования болезни Альцгеймера.
«Многие лекарства, - объясняет он, - прекрасно работают на мышиной модели, но пока все они не прошли клинические испытания. Одна из проблем в этой области заключалась в том, насколько плохо эти мышиные модели действительно имитируют человеческое заболевание ».
О мышах и людях: исследование обнаруживает различия
Применяя технологию стволовых клеток к клеткам кожи людей с болезнью Альцгеймера, у которых было две копии гена APOE4, доктор Хуанг и его команда создали нейроны.
Исследователи также создали клетки мозга, используя клетки кожи людей, не страдающих болезнью Альцгеймера и имевших две копии гена APOE3.
Ученые обнаружили, что в клетках мозга человека белок APOE4 имеет «патогенную конформацию» - это означает, что он имеет аномальную форму, которая мешает ему функционировать должным образом, что приводит к ряду проблем, вызывающих болезни.
А именно, «нейроны, экспрессирующие APOE4, имели более высокий уровень фосфорилирования тау», пишут авторы, что «не было связано с их повышенным производством амилоид-β-пептидов, и […] они демонстрировали дегенерацию ГАМКергических нейронов».
Важно отметить, что они также обнаружили, что «APOE4 увеличивает продукцию [бета-амилоида] в нейронах человека, но не в нейронах мышей».
«Существует важное различие между видами воздействия APOE4 на бета-амилоид, - объясняет автор первого исследования Чэнчжун Ван.
«Повышенная продукция бета-амилоида не наблюдается в нейронах мышей и потенциально может объяснить некоторые расхождения между мышами и людьми в отношении эффективности лекарств. Это будет очень важная информация для разработки лекарств в будущем ».
Чэнчжун Ван
Исправление дефектного гена
Затем д-р Хуанг и его команда захотели выяснить, вызвало ли заболевание потеря APOE3 или накопление APOE4.
Итак, они сравнили нейроны, которые не продуцировали ни E3, ни E4 вариант белка, с клетками, к которым был добавлен APOE4.
Первый продолжал вести себя нормально, а добавление APOE4 приводило к патологиям, подобным болезни Альцгеймера. Это подтвердило тот факт, что именно присутствие APOE4 вызывает заболевание.
В качестве последнего шага доктор Хуанг и его команда искали способы исправить дефектный ген.Для этого они применили ранее разработанный «корректор структуры» APOE4.
В предыдущем исследовании, проведенном тем же доктором Хуангом, было показано, что так называемый структурный корректор изменяет структуру APOE4 так, чтобы он выглядел и вел себя как безобидный APOE3.
Применение этого соединения к нейронам APOE4 человека исправляло дефекты, тем самым устраняя признаки заболевания, восстанавливая нормальную функцию клеток и помогая клеткам жить дольше.
Исследователи приходят к выводу:
«Обработка нейронов, экспрессирующих APOE4, с помощью корректора структуры малых молекул уменьшила пагубные эффекты, таким образом показывая, что исправление патогенной конформации APOE4 является жизнеспособным терапевтическим подходом для лечения APOE4-связанной [болезни Альцгеймера]».
