БАС: новый метод предотвращает отложение токсичного белка в клетках
Подавляющее большинство людей, у которых развивается редкое неврологическое заболевание, боковой амиотрофический склероз, имеют одну общую черту: токсическое накопление дефектного белка TDP-43 в пораженных нервных клетках.
Посмертные данные свидетельствуют о том, что 97 процентов людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) имеют эти отложения токсичного белка.
Также имеются данные о том, что ошибочный TDP-43 встречается в 45 процентах случаев лобно-височной деменции, 60 процентах случаев болезни Альцгеймера и 80 процентах случаев хронической травматической энцефалопатии.
Теперь ученые из Университета Питтсбурга в Пенсильвании разработали подход, который может предотвратить образование токсичных отложений TDP-43.
Они воссоздали условия, которые привели бы к накоплению TDP-43 с последующей гибелью клеток в культивируемых нервных клетках человека.
В этот момент они заметили, что отложения образуются только тогда, когда отсутствуют определенные молекулы, нацеленные на TDP-43, а именно партнеры по связыванию РНК белка. Однако добавление молекулы, которая могла бы имитировать действие отсутствующих партнеров по связыванию РНК, предотвращало образование отложений TDP-43 в клетках.
Исследование, опубликованное в журнале Нейрон, уникальна тем, что фокусируется на белках, а не на генах.
«Вместо этого, - объясняет старший автор исследования Кристофер Дж. Доннелли, доктор философии, доцент кафедры нейробиологии, - нацеливаясь на ген, вызывающий заболевание в подгруппе пациентов, мы нацелены на белки, которые собираются почти в все они."
«Раньше этого не делалось», - добавляет он.
БАС относится к «нейродегенеративному спектру».
БАС, прогрессирующее состояние, вызывает гибель нервных клеток или нейронов, которые контролируют произвольные движения. К погибшим нервным клеткам относятся те, которые позволяют людям говорить, ходить и жевать.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), из-за неполных записей неясно, сколько людей в Соединенных Штатах болеют БАС.
Однако там, где имеются сообщения, они предполагают, что в 2014 году в США «почти 16 000 человек» болели БАС, и около 5 000 человек в год узнают, что у них это заболевание.
В настоящее время нет лекарства от БАС, и нет эффективных методов лечения, которые замедляют, останавливают или обращают вспять развитие состояния. БАС может развиться в любом возрасте, но чаще всего он развивается у людей в возрасте 55–75 лет, и вероятность его развития у мужчин несколько выше, чем у женщин.
Большинство людей живут 2–5 лет после появления симптомов, хотя бывают случаи, когда люди выживают дольше. Известный физик и космолог Стивен Хокинг, например, умер через 55 лет после того, как в 1963 году узнал, что он разработал БАС.
В своем исследовании доктор Доннелли и его коллеги отмечают, что из-за «значительного совпадения клинических, генетических и невропатологических особенностей» ученые предположили, что БАС и лобно-височная деменция лежат в разных точках одного и того же «спектра нейродегенеративных заболеваний». . »
Новый подход исследует белки
Они решили исследовать белки, а не гены, потому что, как объясняет доктор Доннелли, «подавляющее большинство пациентов с нейродегенеративными расстройствами не имеют специфических мутаций». Пришло время для исследования TDP-43, потому что благодаря новой технологии стало возможным наблюдать взаимодействия белка внутри клеток. Раньше это было невозможно.
Команда использовала оптогенетику, новую технологию, в которой ученые могут использовать световые лучи, чтобы подтолкнуть молекулы внутри клеток к определенным взаимодействиям.
Они создали в блюде болезненные состояния, похожие на БАС, а затем наблюдали, что происходит, когда они подталкивают белки TDP-43 друг к другу.
Ученые наблюдали, как человеческие нервные клетки умирали после того, как внутри них скопились белки TDP-43.
Дальнейшее исследование показало, что белки образуют токсичные отложения только в отсутствие своих партнеров по связыванию РНК.
Похоже, что партнеры по связыванию РНК защищают нервные клетки, присоединяясь к белкам TDP-43 и предотвращая их слипание.
«Наживка-олигонуклеотиды», прикрепленные к белкам
Вдохновленные увиденным, исследователи разработали олигонуклеотидную молекулу, которая специально нацелена на TDP-43 и прикрепляется к нему как партнер по связыванию РНК.
Подход сработал: команда увидела, что белки не образуют отложений в присутствии введенных олигонуклеотидов, и что клетки продолжают жить. Доктор Доннелли говорит, что они прозвали эти молекулы «олигонуклеотидами-приманками».
Он и его команда считают, что аналогичные подходы с использованием молекул «болезнь в блюде» и «приманки» могут работать при других нейродегенеративных расстройствах, связанных с дефектными белками.
К ним относятся болезнь Альцгеймера, при которой клубки тау-белка накапливаются внутри клеток, и болезнь Паркинсона, при которой клетки забиваются отложениями белка -синуклеина.
Тем не менее, предстоит еще много работы, чтобы превратить многообещающие результаты лаборатории в лечение, которое будет работать на людях.
«Если вы ловите рыбу, вы пытаетесь поймать рыбу на наживку. В нашем случае мы оставляем приманку там, чтобы дополнительный белок не слипался ».
Кристофер Дж. Доннелли, доктор философии.
