БАС: как токсичные белки могут защитить нейроны
Исследователи изучили механизмы белка SOD1, который, как известно, играет роль в боковом амиотрофическом склерозе, и обнаружили некоторые удивительные открытия.
Ученые обнаружили, что, хотя небольшие агрегаты SOD1 могут вызывать неврологическое заболевание, возможно, что более крупные агрегаты действительно могут помочь защитить нейроны.
Ведущий автор исследования Ченг Чжу, доктор философии. - из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл (UNC-Chapel Hill) - и коллеги недавно сообщили о своих результатах в Труды Национальной академии наук.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой нейродегенеративное заболевание, которым, по оценкам, страдают около 14 000–15 000 человек в Соединенных Штатах.
При БАС моторные нейроны - нервные клетки, контролирующие произвольные движения мышц - постепенно ухудшаются. По мере прогрессирования болезни симптомы ухудшаются, и люди с этим заболеванием в конечном итоге теряют способность ходить, говорить и дышать.
От БАС нет лекарства, и большинство людей умирают в результате дыхательной недостаточности. Чаще всего это происходит в течение 3-5 лет после появления симптомов.
Точная причина БАС остается неясной, но исследователи определили мутации в гене SOD1 как возможную причину.
Исследования показали, что эти мутации приводят к выработке токсичных белков SOD1, которые образуют волокнистые агрегаты, которые могут разрушать двигательные нейроны.
Тримеры, фибриллы и нейроны
Как объясняют Чжу и его коллеги, существует два типа волокнистых агрегатов, образованных белками SOD1: небольшие агрегаты, которые состоят только из нескольких белков SOD1; и более крупные агрегаты или фибриллы, которые содержат несколько белков SOD1.
В предыдущем исследовании команда обнаружила, что волокнистые агрегаты, состоящие всего из трех белков SOD1, называемых «тримерами», могут разрушать клетки, подобные двигательным нейронам. Доказательства токсичности более крупных фибрилл, однако, немногочисленны, и многие исследования не смогли показать, что они причиняют вред нейронам.
Более того, команда отмечает, что препараты, разработанные для очистки более крупных волокнистых агрегатов от двигательных нейронов, не показали успеха в клинических испытаниях.
Возникает вопрос: являются ли более крупные волокнистые агрегаты В самом деле причина гибели нейронов? Чтобы выяснить это, Чжу и его коллеги решили сравнить влияние тримеров и более крупных фибрилл на нейроны, но это не обошлось без трудностей.
«Одна из проблем, - отмечает Чжу, - состоит в том, что более мелкие структуры, такие как тримеры, как правило, существуют лишь временно на пути к формированию более крупных структур».
«Но мы смогли найти мутацию SOD1, - добавляет он, - которая стабилизирует структуру тримера, и другую мутацию, которая способствует созданию более крупных фибрилл за счет более мелких структур».
«Итак, мы смогли разделить эффекты этих двух видов белка».
Более крупные волокна защищают, а не разрушают
В своем исследовании исследователи оценили влияние мутантных белков SOD1 на клетки, имитирующие двигательные нейроны, которые разрушаются у людей с БАС.
По сравнению с мотонейроноподобными клетками, которые обладали нормальными белками SOD1, ученые обнаружили, что мутантные белки SOD1, которые в первую очередь образовывали тримеры, убивали мотонейроноподобные клетки.
«Глядя на различные мутанты SOD1, мы заметили, что степень токсичности коррелирует со степенью образования тримеров», - говорит Чжу.
Однако они обнаружили, что когда мутантный SOD1 продуцирует белки, образующие более крупные фибриллы, которые подавляют тримеры, функционирование моторных нейроноподобных клеток было сравнимо с клетками с нормальным SOD1. Это говорит о том, что более крупные фибриллы защищают нейроны, а не разрушают их.
По словам исследователей, эти результаты показывают, что стимулирование образования фибрилл в головном мозге может быть потенциальным средством лечения БАС, вызванного мутациями в гене SOD1.
И возможные преимущества могут не ограничиваться БАС; ряд нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, вызывается агрегатами фибриллярного типа.
«Хотя БАС, связанный с SOD1, составляет небольшую часть всех случаев БАС, раскрытие источников нейротоксичности в агрегации SOD1 может пролить свет на основные причины целого класса нейродегенеративных заболеваний».
Старший автор Николай Дохолян, доктор философии, UNC-Chapel Hill
Теперь исследователи планируют узнать больше о том, как мутантные белки SOD1 продуцируют тримеры, и определить лекарства, которые могут блокировать их образование.
