ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ: НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРЕОДОЛЕВАЕТ УСТОЙЧИВОСТЬ К ХИМИОТЕРАПИИ

Ученые открыли новый способ преодоления устойчивости к химиотерапии при остром миелоидном лейкозе. Если лабораторный прорыв будет реализован в клинике, это может значительно улучшить шансы на выживание людей с редким раком крови.

Такой прорыв может означать больше шансов на выживание для людей с ОМЛ.

Исследователи из больницы Оттавы и Университета Оттавы, расположенных в Канаде, обнаружили, что недостаток белка под названием MTF2 помогает изменить экспрессию генов в клетках острого миелоидного лейкоза (AML) таким образом, что у них разовьется устойчивость к химиотерапии.

Ученые обнаружили, что клетки AML с дефицитом MTF2 сверхэкспрессируют ген, способствующий развитию рака, который называется MDM2. Он блокирует белок-супрессор опухолей p53 и нарушает процесс клеточного цикла, что приводит к гибели клеток, когда химиотерапия повреждает клетки.

Затем они проверили эффект блокировки MDM2 в модели мыши с химиорезистентным AML. Все мыши, получавшие лечение одновременно с химиотерапией, выжили и показали «полную ремиссию», в то время как те, которые получали только химиотерапию, умерли.

Отчет об исследовании - вместе с подробным описанием основных задействованных механизмов экспрессии генов - теперь публикуется в журнале. Открытие рака.

Соавтор исследования Уильям Стэнфорд, который является профессором Оттавского университета, а также работает старшим научным сотрудником в Оттавской больнице, говорит, что команда была «потрясена» результатами.

«Если эти результаты, - продолжает он, - подтвердятся в клинических испытаниях, у нас может быть новое лечение для людей, которые почти наверняка умрут от своей болезни сегодня».

ОМЛ и химиорезистентность

ОМЛ - это рак крови, который начинается в костном мозге, где в организме вырабатываются новые клетки крови. Вскоре рак распространяется в кровоток. В некоторых случаях он также может распространяться на другие части тела, такие как печень, селезенка, лимфатическая система, яички, головной и спинной мозг.

Хотя ОМЛ встречается редко, он является наиболее распространенным раком крови у взрослых. Обычно он поражает после 45 лет, но может поражать и более молодых людей, в том числе детей. Средний риск развития ОМЛ в течение жизни в США составляет около 0,5 процента.

По данным Американского онкологического общества (ACS), в 2018 году в США будет около 19 520 новых случаев ОМЛ и около 10 670 случаев смерти от этого заболевания.

Преодоление устойчивости к химиотерапии является серьезной проблемой при лечении ОМЛ. Большинство людей, которые умирают от болезни, умирают из-за химиорезистентности. Около трети людей вообще не реагируют, в то время как 40–50 процентов могут сначала ответить, но затем их рак возвращается.

В предыдущей работе профессор Стэнфорд и его команда обнаружили, что MTF2 важна для получения крови. Они начали это новое исследование, чтобы изучить роль белка в развитии рака.

MTF2 помогает блокировать ген, способствующий развитию рака

Используя образцы, взятые у людей с AML, команда обнаружила, что шанс остаться в живых через 5 лет после начала химиотерапии был в три раза выше у тех, у кого была «нормальная активность MTF2» в своих клетках AML, по сравнению с теми, у кого активность была низкая.

Сначала они думали об использовании MTF2 в качестве биомаркера для определения того, какие люди с AML могут получить наибольшую пользу от экспериментального лечения.

«Но затем, - объясняет профессор Стэнфорд, - мы начали думать, что если бы мы могли понять, что делает MTF2, возможно, мы могли бы использовать эту информацию для разработки нового лечения».

Затем они углубились в деятельность MTF2 и обнаружили, что белок изменяет экспрессию гена, позволяя размещать химические метки рядом с геном, способствующим развитию рака. MDM2. Теги снижают экспрессию гена.

Когда команда подвергла клетки AML с нормальной активностью MTF2 химиотерапии, они испытали нормальную судьбу поврежденных клеток: тип запрограммированной гибели клеток, называемый апоптозом. Это было связано с тем, что присутствие MTF2 включало химический тег, который ингибирует MDM2.

Однако клетки AML с низкой активностью MTF2 не имели возможности размещать метки рядом с MDM2 и уменьшить его выражение. Таким образом, они не вступили в путь гибели клеток и продолжали жить и делиться, даже когда команда подвергала их большому количеству химиотерапии.

MDM2 блокаторы с химиотерапией

Затем исследователи протестировали препараты, блокирующие MDM2 на мышиных моделях AML. Они разработали модели, используя химиорезистентные клетки AML от людей.

Все мыши, получившие MDM2 блокаторы и химиотерапия пережили 4-месячное исследование, тогда как те, кто получал только химиотерапию, умерли.

Со-старший автор исследования доктор Кэрин И. Ито, старший научный сотрудник больницы Оттавы, говорит, что их очень воодушевили доклинические данные исследования на животных.

Предстоит еще много работы, например, найти подходящие лекарства для испытания и разработать тест для выявления пациентов, которые, скорее всего, ответят на экспериментальное лечение.