Экспериментальный препарат нацелен на главную слабость рака простаты
Значительное количество мужчин в Соединенных Штатах и во всем мире сталкивается с диагнозом рака простаты, а в некоторых случаях рецидивирующие опухоли настолько устойчивы, что не поддаются лечению. Новое исследование, возможно, выяснило, почему и, возможно, как уничтожить эти устойчивые опухоли.
По оценке Национального института рака (NCI), в 2018 году у 164690 человек будет диагностирован рак простаты.
Они предполагают, что более 11 процентов мужчин когда-нибудь получат этот диагноз в течение своей жизни.
Лечение рака простаты может включать лучевую терапию, гормональную терапию и химиотерапию.
Но, к сожалению, во многих случаях опухоли, которые рецидивируют после первоначального лечения, практически не поддаются лечению.
В историческом исследовании ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) не только определили факторы, которые делают некоторые виды рака простаты такими устойчивыми, но и определили экспериментальный препарат, который может нейтрализовать эту защиту и устранить опухоли.
«Мы узнали, - говорит старший автор исследования Давиде Руджеро, - что раковые клетки становятся« зависимыми »от синтеза белка, чтобы подпитывать их потребность в быстром росте, но эта зависимость также является помехой: слишком большой синтез белка может стать токсичным. ”
«Мы обнаружили молекулярные ограничения, которые позволяют раковым клеткам держать свою зависимость под контролем, и показали, что если мы удалим эти ограничения, они быстро сгорают под давлением собственной жадности к белку».
Выводы исследователей опубликованы в журнале. Научная трансляционная медицина.
Агрессивные формы контролируют синтез белка
Предыдущее исследование, проведенное Руджеро и другими исследователями, показало, что многие виды рака «привязаны» к белкам - они содержат генетические мутации, которые способствуют высокому уровню синтеза белка. Этот избыток, объясняет ученый, на самом деле может запустить процесс гибели клеток.
Это часть клеточной реакции на стресс, которая включает в себя любые изменения, происходящие в клетке в результате воздействия стрессоров в ее непосредственном окружении.
Однако, похоже, то же самое не происходит в случае устойчивых клеток рака простаты. Они, как объясняют Руджеро и его команда, часто содержат не одну, а несколько генетических мутаций, которые стимулируют повышенное производство белка.
Тем не менее, вопреки всем ожиданиям, это не вызывает гибели клеток при раке простаты. Поэтому ученые спросили: как эти раковые образования защищают свою целостность и как мы можем нарушить этот защитный механизм?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи работали с мышами, которые были генетически сконструированы для развития рака простаты - в частности, опухолей, представляющих пару генетических мутаций, обнаруженных почти у половины всех людей с устойчивым к лечению раком простаты.
Эти мутации способствуют сверхэкспрессии онкогена MYC (который способствует росту рака) и ингибируют экспрессию гена PTEN (который был связан с подавлением опухоли).
Но, к удивлению команды, рак простаты, представляющий эти мутации, также имел более низкий уровень синтеза белка - в отличие от менее агрессивных типов рака, которые представляли только одну мутацию.
«Я потратил 6 месяцев, пытаясь понять, происходит ли это на самом деле, потому что это совсем не то, что мы ожидали», - признается соавтор исследования Кристал Конн.
Экспериментальный препарат для мозга доказал свою эффективность
В конце концов Конн понял, что пары мутаций, которые контролируют экспрессию MYC и PTEN, вместе взятые, также активируют то, что называется «ответом развернутого белка» на клеточном уровне.
Этот ответ позволяет раковым клеткам стать устойчивыми к клеточному стрессу за счет снижения уровня синтеза белка. Это достигается путем превращения белка под названием eIF2a, который способствует производству белка, в белок другого типа, называемый P-eIF2a. Это имеет противоположный эффект: подавляет синтез.
Дальнейшие анализы, проведенные на опухолях рака простаты человека, показали, что высокие уровни P-eIF2a были сильным предиктором негативных последствий для здоровья у пациентов с устойчивыми формами рака.
Итак, исследователи решили пойти дальше и проверить, изменит ли блокирование продукции P-eIF2a реакцию раковых клеток на клеточный стресс и сделает их уязвимыми для гибели клеток.
Они сотрудничали с Питером Уолтером, также из UCSF, чья собственная группа исследователей обнаружила, что молекула, называемая интегрированным ингибитором стрессовой реакции (ISRIB), может обращать вспять эффекты P-eIF2a.
Ранее ISRIB не рассматривался как полезный инструмент для лечения рака. Вместо этого Уолтер и его лаборатория использовали его как лекарство, которое могло обратить вспять последствия серьезного повреждения мозга у грызунов.
Однако механизм, с помощью которого это происходит, вероятно, заключается в усилении синтеза белка в пораженных нейронах.
«Прекрасный научный труд»
В новом исследовании Конн и ее команда вводили ISRIB мышам с раком простаты. Они также протестировали его на клеточных линиях рака простаты человека in vitro.
Результаты были многообещающими; молекула восстанавливала высокую скорость синтеза белка при агрессивном раке с комбинированными генетическими мутациями, таким образом подвергая их устойчивому клеточному стрессу и вызывая апоптоз или гибель клеток.
Кроме того, исследователи увидели, что ISRIB не влияет на здоровые клетки, окружающие злокачественную ткань.
Затем команда провела несколько экспериментов на мышах, которым была проведена трансплантация ткани рака простаты человека - процесс, известный как «ксенотрансплантаты, полученные от пациентов».
Они обнаружили, что животные, получившие образцы агрессивных опухолей с мутациями MYC / PTEN, очень хорошо реагировали на ISRIB, и их опухоли резко сократились.
У мышей, которым были введены менее агрессивные трансплантаты опухоли рака простаты, наблюдалось только временное замедление роста опухоли.
«Вместе эти эксперименты показывают, что блокирование передачи сигналов P-eIF2a с помощью ISRIB как замедляет прогрессирование опухоли, так и убивает клетки, которые уже прогрессировали или метастазировали, чтобы стать более агрессивными», - объясняет Конн.
А соавтор Питер Кэрролл добавляет: «Это прекрасная научная работа, которая может привести к срочно необходимым новым стратегиям лечения мужчин с очень распространенным раком простаты».
