Двойная атака двумя существующими препаратами уничтожает рак легких
Последние исследования пришли к выводу, что использование двух существующих лекарств может успешно лечить некоторые виды рака легких. Исследование углубляется в молекулярный набор выживаемости при опухолях легких.
Рак легких в настоящее время является ведущей причиной смерти от рака в Соединенных Штатах, вызывая почти 160 000 смертей каждый год.
Многие из них вызваны онкогеном KRAS. KRAS - важный ген, но в его мутантной форме он является важным шагом в возникновении многих типов рака.
Более 30 лет онкоген KRAS был в центре внимания исследований. Поиск способа удаления зубов будет иметь решающее значение в лечении целого ряда видов рака.
В рамках этих усилий, вместо того, чтобы напрямую воздействовать на ген, некоторые ученые сосредоточили внимание на путях, которые связаны с ошибочным геном.
Один из представляющих интерес путей связан с инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1). Этот путь помогает регулировать поглощение питательных веществ клеткой, обеспечивая ее энергией и сырьевыми ингредиентами, необходимыми для роста.
Если прекратить подачу топлива опухолевой клетке, ее дальнейшее движение может быть остановлено. Однако неясно, зависят ли онкогены KRAS от этого конкретного пути, и результаты клинических испытаний не обнадеживают.
Фактически, одно исследование на мышах показало, что опухоли легких действительно стали более агрессивными после подавления этого пути.
Атака на пути, связанные с KRAS
Не испугавшись, команда Бостонской детской больницы в Массачусетсе применила свежий подход. В упомянутом выше исследовании на мышах сигнальный путь инсулина / IGF-1 был закрыт лишь частично. Однако в последнем исследовании был использован генетический метод, который полностью отключил его.
Для этого ученые скрестили две линии генетически модифицированных мышей. Первая представляет собой хорошо используемую модель рака легких, вызванного KRAS, а вторая - это мышь, используемая для изучения диабета, у которой отсутствует передача сигналов инсулина / IGF-1.
В модели мышей с диабетом путь инсулина / IGF-1 не ограничивается делецией двух генов: Irs1 и Irs2. Они кодируют «адаптерные» белки, которые необходимы для плавного протекания пути инсулин / IGF-1.
«В нашем исследовании используется надежный способ блокирования передачи сигналов инсулина / IGF-1 и решается давний вопрос о KRAS-мутантном раке легких. Когда вы используете генетику, результаты могут быть более убедительными ».
Старший автор исследования Нада Калаани, доктор философии, доцент Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс
Используя свою новую модель, ученые продемонстрировали, что путем подавления двух адаптерных белков блокируется передача сигналов инсулина / IGF-1 и значительно подавляются опухоли легких:
«Почти все животные в этой модели рака легких обычно умирают в течение 15 недель после активации KRAS», - говорит Калаани. «Но те, кто потеряли и Irs1, и Irs2, были в полном порядке - мы почти не видели опухолей через 10-15 недель».
Это открытие важно, потому что лекарства, которые блокируют передачу сигналов инсулина / IGF-1, уже используются и находятся в свободном доступе.
Результаты публикуются на этой неделе в Труды Национальной академии наук. Хотя предварительные результаты обнадеживают, исследователи знали, что предстоит еще много работы; рак - это сложное, постоянно меняющееся заболевание, у которого есть устрашающая способность обходить медицинские вмешательства.
Перехитрить рак легких
Чтобы выяснить, смогли ли раковые клетки обойти этот новый контрольно-пропускной пункт, команда позволила животным жить дольше, чтобы увидеть, что произойдет дальше.
Как объясняет Калаани: «Достаточно, примерно через 16 недель мы начали замечать некоторые опухоли. Итак, мы спросили, как эти опухолевые клетки смогли преодолеть потерю Irs1 и Irs2? »
Ответ был найден в уровнях основных клеточных строительных блоков: аминокислот. Опухолевые клетки, у которых отсутствуют адаптерные белки, не могут перемещать аминокислоты в свои клетки, несмотря на их обильное поступление за пределы клетки.
«Факторы роста, такие как IGF-1, сообщают клеткам о наличии питательных веществ, - говорит Калаани, - поэтому, когда вы подавляете их передачу сигналов, опухолевые клетки не поглощают аминокислоты и думают, что они голодают».
«Но мы обнаружили, что опухолевые клетки могут это компенсировать и расщеплять собственные белки с образованием аминокислот».
Итак, опухоли, вызванные KRAS, оказались непростыми: они снова нашли обходной путь. Разлагаясь - в процессе, известном как аутофагия - они могут генерировать сырье, необходимое для процветания.
Однако исследователи были на шаг впереди.
Избегая рака на перевале
Уже доступны препараты, подавляющие расщепление белков. К ним относятся хлорохин, который в настоящее время участвует в ряде испытаний лекарств от рака, и бортезомиб, который блокирует протеасомы (структуры, переваривающие белок) и уже используется для лечения миеломы.
Когда две стороны атаки были объединены, результаты были более чем обнадеживающими. Они обнаружили, что опухолевые клетки, лишенные Irs1 и Irs2, плохо растут, а при добавлении ингибиторов рост почти полностью прекращается.
Теперь потребуются дополнительные исследования, чтобы понять, как эти два типа лекарств могут взаимодействовать у пациента. Однако это значительный прорыв, и исследователи рады перейти к следующему этапу.
«Наша работа пытается определить метаболические зависимости и уязвимости опухолей», - говорит Калаани. «Если мы найдем соавторов, мы хотели бы провести клиническое испытание немелкоклеточного рака легкого, сочетающего ингибиторы IGF-1 с ингибиторами аутофагии или ингибиторами протеасом».
Проверив до предела каждую часть набора для выживания опухолевых клеток, исследователи однажды победят рак.
