Рак: почему нужно улучшить тестирование на наркотики
Исследователи продолжают разрабатывать новые лекарства для борьбы с раком, и хотя некоторые из них действительно эффективны, другие никогда не выполняют своих обещаний. Новое исследование теперь объясняет, почему многие лекарства от рака могут работать не так, как думают их разработчики. Но внутри проблемы есть и решение.
Рак поражает миллионы людей во всем мире, и в некоторых случаях он не поддается лечению, которое обычно назначают врачи.
По этой причине исследователи продолжают искать все более эффективные лекарства, которые могут остановить рак. Иногда эти новые терапевтические средства оправдывают ожидания своих разработчиков, а в других случаях они не оправдывают ожиданий.
По мере того как поиск улучшенных противоопухолевых препаратов продолжается, новое исследование обнаружило, что многие из новых лекарств, которые действительно работают, часто нацелены на иные механизмы, нежели те, для которых они предназначались учеными.
Это также может объяснить, почему многие новые лекарства не работают.
Открытие было сделано группой ученых из лаборатории Колд-Спринг-Харбор в Нью-Йорке, которые первоначально намеревались изучить другую проблему. Джейсон Шелцер, доктор философии, и его команда изначально хотели определить гены, которые связаны с низкой выживаемостью среди людей, получающих лечение от рака.
Но эта работа привела их к открытию того, чего они не ожидали: белок MELK, ранее связанный с ростом рака, не влияет на прогрессирование опухоли.
Поскольку раковые опухоли содержат высокий уровень MELK, исследователи полагали, что раковые клетки использовали этот белок для размножения. Они думали, что остановка производства MELK также замедлит рост опухоли.
Однако Шельцер и его коллеги обнаружили, что это неправда. Когда они использовали специализированную технологию редактирования генов (CRISPR), чтобы «выключить» гены, кодирующие продукцию MELK, оказалось, что это не повлияло на раковые клетки, количество которых, как и прежде, продолжало расти.
Если терапевтическая цель, которая, по мнению исследователей, была столь многообещающей, не работала так, как ожидали ученые, могло ли это быть верно и для других терапевтических целей? «Я намеревался выяснить, является ли MELK отклонением от нормы», - отмечает Шельцер.
Ложные предпосылки для новых лекарств?
В текущем исследовании - результаты которого публикуются в журнале Научная трансляционная медицина - Шелцер и его коллеги исследовали, точно ли описанный «механизм действия» 10 новых лекарств отражает их действие.
Исследователи протестировали все 10 препаратов в клинических испытаниях с помощью примерно 1000 добровольцев, у всех из которых был диагностирован рак.
«Идея многих из этих препаратов заключается в том, что они блокируют функцию определенного белка в раковых клетках», - объясняет Шелцер.
«И мы показали, что большинство этих лекарств не работают, блокируя функцию белка, который они, как сообщалось, блокируют. Вот что я имею в виду, когда говорю о механизме действия, - продолжает Шельцер.
Исследователь также предполагает, что «[в] некотором смысле это история технологий этого поколения». Исследователи объясняют, что до того, как технология редактирования генов стала более распространенным средством остановки производства белка, ученые использовали метод, позволяющий им воздействовать на РНК-интерференцию.
Это биологический процесс, посредством которого молекулы РНК помогают регулировать выработку определенных белков. Однако исследователи объясняют, что этот метод может быть менее надежным, чем использование технологии CRISPR. Более того, он может остановить производство белков, отличных от изначально запланированных.
Таким образом, команда приступила к проверке точности механизма действия лекарств с помощью CRISPR. В ходе эксперимента они сосредоточились на исследуемом лекарстве, которое предназначено для подавления выработки белка под названием «PBK».
Результат? «Оказывается, это взаимодействие с PBK не имеет ничего общего с тем, как он на самом деле убивает раковые клетки», - говорит Шельцер.
Обнаружение реального механизма действия
Следующим шагом было выяснить, каков действительный механизм действия препарата. Для этого исследователи взяли несколько раковых клеток и подвергли их воздействию препарата, предположительно нацеленного на PBK, в высоких концентрациях. Затем они позволили клеткам адаптироваться и развить устойчивость к этому лекарству.
«Рак очень нестабилен в геноме. Из-за присущей ей нестабильности каждая раковая клетка в блюде отличается от соседней. Раковая клетка, которая случайным образом приобретает генетическое изменение, которое блокирует эффективность лекарства, добьется успеха там, где другие погибнут », - объясняет Шелцер.
«Мы можем этим воспользоваться. Идентифицируя это генетическое изменение, мы можем [также] определить, как лекарство убивало рак », - продолжает он.
Исследователи обнаружили, что используемые ими раковые клетки выработали устойчивость к препарату за счет мутации в гене, продуцирующем другой белок: CDK11.
Мутации означали, что лекарство не могло повлиять на производство белка. Это предполагает, что реальной мишенью исследуемого препарата может быть CDK11, а не PBK.
«Многие лекарства, которые тестируются на людях, больных раком, к сожалению, не помогают больным раком», - отмечает Шельцер. Он добавляет, что если бы ученые изменили способ проведения доклинических испытаний, они могли бы получить более точное представление о том, как действуют лекарства и кому они, скорее всего, помогут.
«Если бы такого рода доказательства собирались регулярно до того, как лекарства поступили в клинические испытания, мы могли бы лучше назначать пациентам методы лечения, которые, скорее всего, принесут некоторую пользу. Я считаю, что с этими знаниями мы сможем лучше выполнить обещание точной медицины ».
Джейсон Шелцер, доктор философии.
