Рак: обнаружена новая мишень для лекарственно-устойчивых опухолей
Рапамицин и лекарства, которые действуют так, как он действует, имеют ограниченный эффект против многих видов рака, потому что их опухоли устойчивы к ним. Теперь открытие механизма роста клеток может привести к созданию новых лекарств, которые преодолеют эту резистентность при некоторых видах рака.
Механизм включает ранее неизвестный белковый комплекс, называемый у млекопитающих мишенью рапамицинового комплекса 3 (mTORC3).
Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Джуда в Мемфисе, штат Теннесси, наткнулись на это случайно, когда проводили эксперимент.
Их исследование стало предметом статьи, которая теперь публикуется в журнале. Достижения науки.
«Этот новый комплекс, - объясняет старший автор исследования Джерард С. Гросвельд, заведующий отделением генетики в больнице, - никому не попадал в поле зрения радаров, хотя комплексы mTOR изучались последние 25 лет».
Он и его команда описывают это открытие как «смену парадигмы» в нашем понимании важного механизма роста клеток и заявляют, что оно предлагает «новую мишень для разработки противоопухолевых препаратов».
Регулятор роста клеток
Фермент-мишень рапамицина (mTOR) млекопитающих (или механистический) играет ключевую роль в контроле важнейших клеточных процессов; он регулирует рост и поддерживает его в состоянии равновесия.
Аномальная активация mTOR появляется как фактор «растущего числа» заболеваний; а также рак, они включают нейродегенерацию, диабет 2 типа и ожирение.
При раке аномальная активация mTOR способствует росту опухоли. Рапамицин, а также действующие на него лекарства, известные как рапалоги, призваны остановить это, блокируя mTOR.
Однако большинство рапалогов имеют ограниченный эффект при раке, потому что опухолевые клетки устойчивы к ним.
Ученые уже выяснили, что mTOR оказывает широкое влияние из двух больших белковых комплексов: mTORC1 и mTORC2.
Однако Гросвельд и его команда недавно обнаружили доказательства того, что может существовать третий белковый комплекс mTOR и что его собрал белок фактора транскрипции под названием ETV7.
Эксперимент, который предположил это, также показал, что сверхактивный ETV7 был связан с гиперактивным mTOR.
ETV7 собирает mTORC3
Путем поиска в нескольких источниках данных по геномному раку исследователи обнаружили, что ETV7 аномально сверхэкспрессируется в значительной части случаев при нескольких типах рака.
Команда обнаружила сверхэкспрессию ETV7, например, при остром миелоидном лейкозе, остром лимфобластном лейкозе, «детских солидных опухолях», типе детской опухоли головного мозга, называемой медуллобластомой, и раке печени.
После этого они провели тесты на культуре клеток и обнаружили, что ETV7 вызывает чрезмерную активность mTOR и ускоряет рост клеток.
Однако ученые были озадачены тем фактом, что ETV7, похоже, не делал этого как часть белковых комплексов mTORC1 или mTORC2.
В конце концов, после еще одной серии экспериментов они обнаружили, что ETV7 управляет сборкой отдельного белкового комплекса mTOR, которому они присвоили название mTORC3.
Устранение устойчивости к рапамицину
Эти эксперименты подтвердили, что ни mTORC1, ни mTORC2 не содержат ETV7, и показали, что mTORC3 полностью устойчив к рапамицину.
Затем ученые продемонстрировали, что удаление ETV7 в опухолевых клетках, устойчивых к рапамицину, делает их уязвимыми для препарата.
Последний набор тестов на мышах, генетически модифицированных для развития опухолей в мышцах, показал, что продукция mTORC3 делает опухоли более агрессивными и ускоряет их рост.
Теперь исследователи планируют найти препараты, блокирующие mTORC3, нацелившись на ETV7. Они предполагают, что сочетание такого препарата с теми, которые нацелены на mTORC1 и mTORC2, может сделать многие виды рака уязвимыми для рапалогов, которые в противном случае устойчивы к ним.
«Мы разработали надежные данные о существовании mTORC3, и теперь мы стремимся изолировать и идентифицировать компоненты комплекса».
Джерард С. Гросвельд
