Нарушение транспорта в клетках мозга может привести к болезни Альцгеймера, Паркинсона.
Изучив этот процесс на мышах и мухах, ученые предполагают, что неспособность транспортировать молекулярные машины, расщепляющие белки в клетках, может лежать в основе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Способность разбирать белки, которые повреждены, имеют неправильную форму или излишки, является важной функцией живых клеток. Этот процесс происходит в определенных местах ячейки.
Некоторые из этих мест могут находиться на расстоянии более 1 метра от тела клетки в нейронах или нервных клетках, потому что они лежат вдоль их аксонов, которые представляют собой длинные тонкие волокна, которые связывают их с другими нейронами.
Клетки используют сложные молекулярные машины, называемые протеасомами, для расщепления белков в определенных местах их активности.
Одним из отличительных признаков нейродегенеративного заболевания является накопление белков, которые не смогли расщепиться.
Примеры включают накопление бета-амилоида при болезни Альцгеймера и альфа-синуклеина при болезни Паркинсона.
По мере накопления неразрушенных белков они прилипают друг к другу и к другим веществам, закупоривая клетки мозга и нарушая их функции. Клетки в конечном итоге перестают работать и умирают.
Транспортный сбой
Новое исследование, проведенное учеными из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк, поддерживает идею о том, что неспособность транспортировать протеасомы может быть причиной накопления белка, которое происходит при нейродегенеративном заболевании.
Исследователи сообщают о своих выводах в двух недавних статьях - в одной из них. Клетка развития а другой в PNAS.
«Это первое исследование, в котором был обнаружен механизм, с помощью которого протеасомы перемещаются к нервным окончаниям для выполнения своей работы», - говорит профессор Герман Стеллер, старший автор обоих исследований.
«Когда этот механизм нарушается, - добавляет он, - возникают серьезные последствия для функции и долгосрочного выживания нервных клеток».
В первом исследовании он и его коллеги исследовали протеасомы у плодовых мушек и мышей. Там они обнаружили, что протеасомный ингибитор 31 (PI31) необходим для транспорта протеасом в аксонах нейронов.
Похоже, что PI31 помогает протеасомам соединяться с молекулярными моторами, которые их перемещают, а также способствует их движению. Без PI31 транспорт протеасом прекращается.
Генные манипуляции проливают больше света
Во втором исследовании исследователи более тщательно изучили PI31, манипулируя его геном.
Они разработали мышей с бесшумной PI31 гены в двух типах клеток мозга, имеющих длинные аксоны.
При выключенном гене эти клетки не могли продуцировать белок PI31 и транспортировать протеасомы.
Ученые увидели, как это привело к накоплению аномальных белков на концах длинных аксонов или «дистальных концах нейронов».
Они также увидели, что нейроны с отсутствующим PI31 выглядят странно.
«Структурные дефекты» были особенно заметны на ветвях аксонов и в синапсах, которые образуют соединения между нейронами.
«Примечательно, что эти структурные изменения с возрастом становились все более серьезными», - отмечает профессор Стеллер.
Он объясняет, что когда они наблюдали за мышами с такими дефектами, это напомнило им «серьезные поведенческие и анатомические дефекты, которые мы наблюдаем при некоторых нейрогенеративных заболеваниях человека».
Возможности для новых методов лечения
Исследователи полагают, что их результаты будут способствовать росту знаний о роли PI31 в нейродегенеративных заболеваниях.
Например, есть тяжелый тип болезни Паркинсона, который поражает раньше, чем другие типы, из-за мутации в PARK15 ген.
Ученые предложили это, потому что PARK15 взаимодействует с PI31, его нарушение может мешать активности протеасом.
Исследователи уже изучают, как использовать PI31 и молекулы, с которыми он взаимодействует, в качестве мишеней для лекарств.
Они надеются, что это может привести к лечению, которое вмешивается в процесс болезни на ранней стадии, поскольку PI31 активен во время раннего образования нервных клеток.
Еще один путь, которым они следуют, - это как снова остановить транспорт протеасом.
Хотя новое исследование сосредоточено на механизмах накопления белка, профессор Стеллер считает, что это не основная причина, а скорее симптом чего-то большего, что происходит.
«Наша работа предполагает, что это действительно начинается с локального дефекта протеасом, приводящего к неспособности расщеплять белки, которые имеют решающее значение для нервной функции».
Проф. Герман Стеллер
