"Природный инсектицид" убивает запущенные раковые клетки простаты
Одним из признаков прогрессирующего рака простаты является неисправный ген-супрессор опухоли PTEN. Теперь, после проверки соединений на их влияние на клетки, лишенные PTEN, ученые обнаружили, что природный инсектицид под названием дегелин может убивать такие клетки, нарушая их энергоснабжение.
Дегуелин принадлежит к классу препаратов, известных как ингибиторы митохондрий. Препараты блокируют действие митохондрий.
Митохондрии - это крошечные отсеки внутри клеток, которые превращают глюкозу в клетке в молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), которые служат в качестве единиц энергии для подпитки различных функций клетки.
Ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор в Нью-Йорке обнаружили, что обработка клеток, лишенных PTEN, некоторыми типами митохондриальных ингибиторов заставляет клетки использовать глюкозу из окружающей среды для производства АТФ, а затем транспортировать ее в свои митохондрии для их сохранения.
Как если бы клетки без PTEN, объясняет руководитель исследования Ллойд Тротман, профессор лаборатории Колд-Спринг-Харбор, вынуждены «потреблять огромное количество глюкозы», чтобы помочь своим митохондриям выжить. Они делают это до такой степени, что у них заканчивается топливо и они умирают.
Исследователи описывают свою работу, которая включала использование генетической мышиной модели метастатического рака простаты, разработанной группой профессора Тротмана, в статье, опубликованной в журнале. Отчеты по ячейкам.
Они предполагают, что их результаты показывают, что при правильной дозе определенные ингибиторы митохондрий, такие как дегелин, а также другой, который они определили, названный ротеноном, могут убивать клетки рака простаты, не нанося вреда здоровым клеткам.
Однако они также отмечают, что время и условия должны быть подходящими - например, лекарство не подействует, если уровень глюкозы высок.
«Есть надежда, - объясняет профессор Тротман, - что тщательно спланированное по времени введение этих препаратов может создать гораздо лучшее окно для выборочного уничтожения».
Супрессоры рака простаты и опухоли
После рака кожи рак простаты является наиболее распространенным видом рака у мужчин в Соединенных Штатах, где в 2017 году, по оценкам, 161360 человек обнаружили, что у них это заболевание.
В подавляющем большинстве случаев рак простаты диагностируется до того, как болезнь начала распространяться. Пока рак находится в этом локализованном состоянии, его гораздо легче лечить, а 5-летняя выживаемость близка к 100 процентам.
Однако, как только рак стал метастатическим, то есть распространился и образовал новые опухоли в других частях тела, его становится труднее лечить.
Для мужчин с диагнозом метастатический или распространенный рак простаты средняя 5-летняя выживаемость составляет 29 процентов.
В своем исследовании авторы отмечают, что «отличительной чертой прогрессирующего рака простаты» является то, что два гена-супрессора опухоли - PTEN и p53 - не работают должным образом, потому что они мутировали.
Когда гены-супрессоры опухолей работают должным образом, они «замедляют деление клеток», восстанавливают поврежденную ДНК и запускают запрограммированную гибель клеток.
С другой стороны, дефектные гены-супрессоры опухолей не могут выполнять эти функции и приводят к возникновению дефектных клеток, которые могут бесконтрольно расти и вызывать рак.
Дегелин остановил прогрессирование рака
Профессор Тротман и его коллеги предполагают, что из 3 миллионов мужчин в США, страдающих раком простаты, «примерно 100 000 являются носителями рака с ко-мутацией [PTEN и p53]».
Это «побудило» их искать лекарства, которые могли бы работать конкретно против рака простаты, несущего мутировавший PTEN и p53.
Однако, поскольку «несколько исследований» показали, что потеря только p53 не приводит к развитию рака простаты, они решили сосредоточиться на PTEN.
Исследователи начали исследование с проведения серии экспериментов с использованием клеток с PTEN и без него.
Они обнаружили, что дегуелин обладает способностью убивать оба типа клеток, но доза, необходимая для уничтожения клеток с помощью PTEN (модель нормальных клеток), была в 500 раз выше, чем доза, необходимая для уничтожения клеток без PTEN (модель раковых клеток).
Они также обнаружили, что препарат оказывает гораздо более сильное воздействие на клетки без PTEN, потому что их митохондрии потребляют АТФ, «вместо того, чтобы производить его».
«Это полная противоположность того, что должны делать митохондрии, - говорит профессор Тротман. Предполагается, что митохондрии вырабатывают АТФ для остальной части клетки ».
Наконец, когда они затем протестировали дегуелин на мышиной модели «летального» метастатического рака простаты, исследователи обнаружили, что он остановил прогрессирование рака.
Препарат требует низкого уровня глюкозы
Исследователи предполагают, что обнаруженная ими «уязвимость» в клетках с дефицитом PTEN может проложить путь к «высокоселективному нацеливанию на неизлечимый» рак простаты с использованием митохондриальных ингибиторов.
Метформин, широко назначаемое лекарство от диабета, также является ингибитором митохондрий и уже проходит клинические испытания в качестве противоракового средства.
Авторы отмечают, что в случае рака простаты лечение метформином, по-видимому, снижает смертность от болезней, но не снижает заболеваемость.
«Это говорит о том, - добавляют они, - что метформин может преимущественно нацеливаться на агрессивный [рак простаты]», и в настоящее время проводятся испытания, пытающиеся это выяснить. Они предлагают, чтобы их новые открытия «способствовали этим усилиям».
Однако они отмечают, что их исследование также предполагает, что одним из условий, необходимых для того, чтобы митохондриальные ингибиторы обладали «максимальной селективной убивающей способностью», является «истощение запасов глюкозы в опухолевых клетках».
Это указывает на необходимость в сценарии лечения, противоположном сценарию лечения диабета, при котором метформин принимается сразу после еды, когда уровень глюкозы в крови высок.
Авторы делают вывод:
«Вместо этого наши результаты предполагают, что можно добиться большей селективности, если лекарства будут давать при низком уровне глюкозы в крови».
