Как генетические различия влияют на риск биполярного расстройства?
Свежие выводы из недавнего исследования генетики и биологии биполярного расстройства могут улучшить диагностику и лечение этого изнурительного состояния.
Так пришли к выводу ученые из Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института (MIT) в Кембридже, которые провели новое исследование.
В предыдущей работе они уже показали, что белок, называемый геном-кандидатом 2 пластичности (CPG2), помогает регулировать силу синапсов в цепях мозга. Синапсы - это соединители, через которые нервные клетки или нейроны передают друг другу химические сигналы.
В более позднем исследовании исследователи обнаружили, что мозг людей с биполярным расстройством содержит необычно низкие уровни CPG2.
Они также связали определенные варианты гена CPG2 с дисфункцией синапсов. Такие же генетические различия случаются и у людей с биполярным расстройством.
Команда сообщает о результатах в статье, которая теперь публикуется в журнале. Молекулярная психиатрия.
«Это редкая ситуация, - говорит старший автор исследования Элли Недиви, профессор кафедры биологии, мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института, - когда люди смогли связать мутации, генетически связанные с повышенным риском психического расстройства, с лежащая в основе клеточная дисфункция ».
«Для биполярного расстройства это может быть единственный вариант», - добавляет она.
Она и ее коллеги не предполагают, что обнаруженные ими варианты генов действительно вызывают биполярное расстройство.
Однако они предполагают, что наличие этих конкретных генетических различий может сделать людей более восприимчивыми к биполярному расстройству.
Например, в лабораторных моделях они иногда наблюдали дисфункцию синапсов с комбинированными, а не с отдельными вариантами.
Биполярность и роль CPG2 в синапсах
По данным Национального института психического здоровья, около 4,4% взрослых в США в какой-то момент своей жизни будут иметь биполярное расстройство.
Люди с биполярным расстройством испытывают эпизоды мании и депрессии, которые вызывают резкие сдвиги в настроении, уровне активности и энергии.
Эпизоды намного серьезнее, чем «взлеты и падения», от которых страдает большинство людей. Из-за них может быть очень сложно выполнять повседневные задачи, ладить с людьми, учиться и делать карьеру.
Биполярное расстройство является основной причиной инвалидности и высоких показателей самоубийств. Наркотики не всегда работают, и не у всех с биполярным расстройством будет наблюдаться полное выздоровление между эпизодами.
Профессор Недиви и ее команда уже много лет изучают синапсы.
Они обнаружили, что CPG2 влияет на синаптическую силу, помогая регулировать количество рецепторов химических сигналов, которые проходят между нейронами.
Низкий CPG2 связан с биполярным расстройством
Ген, содержащий инструкции по созданию CPG2, - это Spectrin Repeat, содержащий белок ядерной оболочки 1 (SYNE1).
Узнав, что в исследованиях были связаны варианты в SYNE1 Чтобы повысить риск биполярного расстройства, команда решила исследовать лежащую в основе биологию в свете своих собственных выводов о CPG2.
Исследователи начали с изучения посмертной ткани мозга из различных банков мозга.
Образцы были взяты от людей, которым был поставлен диагноз биполярного расстройства или других психических заболеваний, которые имеют некоторые из его симптомов, таких как шизофрения или большая депрессия. Они также исследовали образцы от людей, у которых не было ни одного из этих условий.
Исследования показали, что только ткань мозга людей с биполярным расстройством содержала значительно меньше CPG2.
Биполярные образцы не показали более низких уровней других белков, которые, как известно, играют роль в синаптических функциях: только CPG2 был ниже.
«Наши результаты, - пишут авторы, - показывают особую корреляцию между низким уровнем CPG2 и частотой [биполярного расстройства], которая не характерна для пациентов с шизофренией или большой депрессией».
Искать ссылки на SYNE1 варианты
Затем исследователи использовали инструменты глубокого секвенирования для поиска SYNE1 варианты в образцах биполярной ткани головного мозга, которые показали пониженные уровни CPG2.
Они сосредоточили свои усилия на областях гена, которые контролируют экспрессию CPG2 и, следовательно, количество, которое производят клетки.
В отдельном упражнении они также провели поиск в геномных архивах для выявления вариантов в кодирующих CPG2 областях SYNE1. Различия в этом кодировании могут повлиять на структуру и функцию белка.
Затем в экспериментах с культивированными нейронами команда исследовала клеточные эффекты обоих типов вариантов: те, которые находятся в изменяющей экспрессию области CPG2 SYNE1 и те, которые находятся в кодирующей области для белка.
Эффекты от одиночного и комбинированного вариантов
Результаты показали, что некоторые варианты генов, изменяющих экспрессию, не влияли на уровень CPG2, в то время как другие значительно его изменяли.
Команда также нашла два примера парных вариантов, которые снижали экспрессию CPG2, но не имели эффекта как отдельные варианты.
Был также ряд результатов в экспериментах с вариантами, кодирующими белок. Эти определили SYNE1 различия, которые изменили структуру или функцию CPG2 определенным образом.
Например, один SYNE1 Вариант снижает способность CPG2 прикрепляться к «шипам», содержащим возбуждающие синапсы, в то время как другой вариант нарушает циклическую работу рецепторов в синапсах.
Результаты показывают, насколько специфичны SYNE1 различия, которые возникают у людей с биполярным расстройством, могут нарушить функцию белка, который играет ключевую роль в связях в цепях мозга.
Теперь необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как биполярное расстройство может развиться из-за таких клеточных нарушений.
Профессор Недиви и ее команда планируют изучить влияние некоторых вариантов на поведение животных. Они также хотят более внимательно изучить некоторые нарушенные клеточные процессы и способы их исправления.
Наряду с этими исследованиями они продолжат изучение человеческих образцов, чтобы узнать больше о конкретных вариантах генов и их связи с риском и развитием биполярного расстройства.
