Стратегия выживания раковых клеток потерпела поражение с новым подходом
Некоторые виды рака борются с регулярным лечением, таким как химиотерапия или лучевая терапия, из-за различных «стратегий» выживания. Но, манипулируя клеточными процессами, ученые нашли способ обойти один из механизмов самосохранения рака.
Аутофагия - термин, означающий «самопожирание» по-гречески, - это, как правило, способ клеток оставаться упорядоченным и функциональным.
Это связано с тем, что при запуске аутофагии клетки разрушают элементы, которые больше не нужны, и «перерабатывают» материал для повторного использования.
Было показано, что этот процесс имеет сложные последствия для раковых клеток; иногда это помогает их уничтожить, но иногда помогает им процветать.
Один из способов, которым раковые клетки используют аутофагию «в собственных интересах», - это избежать апоптоза или гибели клеток.
И апоптоз, и аутофагия основаны на схожих механизмах разрушения клеточного материала, который больше не является полезным. Но в то время как апоптоз берет на себя всю эту разборку, в конечном итоге заставляя клетку умирать, при аутофагии смерть откладывается за счет повторного использования некоторого клеточного материала.
Во многих случаях исследователи обнаружили, что химиотерапия и лучевая терапия могут увеличить присутствие аутофагии в раковых клетках, что фактически позволяет им войти в режим «перерыва», который помогает им избежать гибели клеток и возобновить свою деятельность позже.
Хотя исследователи изучали важность ингибиторов аутофагии в стимулировании апоптоза, основные механизмы, которые позволяют гибели клеток, когда этот процесс рециркуляции ингибируется, остаются неясными.
Теперь исследователи из онкологического центра Университета Колорадо в Авроре начали обнаруживать некоторые из этих механизмов, что также позволило им разработать новую стратегию обхода аутофагии опухолевых клеток и более эффективного запуска их смерти.
Результаты исследования, проведенного Эндрю Торбурном, опубликованы в журнале. Клетка развития.
Аутофагия как «приостановленная анимация»
В новом исследовании исследователи объясняют, что до сих пор таинственной связью между аутофагией и апоптозом является фактор транскрипции FOXO3a, белок, несущий в себе «инструкции» относительно того, что должно происходить на клеточном уровне.
«Проблема, - говорит Торберн, - в том, что многие противораковые препараты ставят раковые клетки на грань смерти. Но клетки используют аутофагию, чтобы войти в своего рода приостановленную анимацию, приостановившись, но не умирая ».
«Мы не хотим, чтобы раковые клетки останавливались; мы хотим, чтобы они умерли. Мы показываем, что FOXO3a может иметь значение между этими двумя результатами ».
Эндрю Торберн
Оказывается, FOXO3a играет ключевую роль в клеточном гомеостазе, связанном с аутофагией, то есть помогает регулировать этот процесс. Интересно, однако, что аутофагия также помогает регулировать уровни этого фактора транскрипции.
Другими словами, когда присутствие аутофагии увеличивается, уровни FOXO3a снижаются, а когда аутофагия подавляется, вырабатывается больше FOXO3a, тем самым ускоряя процесс рециклинга клеток. Это означает, что аутофагия остается на постоянном уровне, иногда несмотря на действие химиотерапевтических препаратов.
Предыдущее исследование, проведенное в лаборатории Торберна, показало, что другой белок, известный как PUMA, играет ключевую роль в «сообщении» клеткам, когда им следует самоуничтожиться. Теперь Торберн и его команда также обнаружили, что FOXO3a может увеличивать экспрессию гена, который управляет производством PUMA.
Короче говоря, когда аутофагия подавляется, вырабатывается больше FOXO3a, и когда это происходит, повышенные уровни FOXO3a помогают снова усилить присутствие аутофагии в раковых клетках. Но в то же время фактор транскрипции увеличивает присутствие PUMA, который вызывает гибель клеток.
Механизм предполагает комбинированную терапию
После этих открытий ученых интересовало, смогут ли они использовать эти механизмы, чтобы сделать раковые клетки более уязвимыми для апоптоза. Их стратегия заключалась в использовании ингибиторов аутофагии вместе с лекарством, подавляющим опухоль, под названием Nutlin.
Хотя известно, что это лекарство останавливает рост раковых клеток, оно не было связано с запуском гибели клеток. Итак, исследователи хотели узнать, будет ли апоптоз более эффективным, если сочетать его с ингибиторами аутофагии.
Причина, по которой Торберн и его коллеги решили протестировать оба метода лечения одновременно, заключается в том, что как ингибирование аутофагии, так и нутлин, как известно, увеличивают производство PUMA, хотя они делают это через независимые каналы: FOXO3a и фактор транскрипции, известный как p53, соответственно.
«Что мы хотели увидеть, - говорит первый автор Брент Фицуолтер, - так это то, будут ли эти две вещи вместе - Нутлин вместе с ингибированием аутофагии - увеличивать PUMA за пределы точки задержки роста и приводить к фактической гибели клеток».
Проанализировав серию тестов, проведенных на клеточных культурах и мышиных моделях раковых опухолей, исследователи были рады увидеть, что эта стратегия действительно сработала так, как они надеялись.
«[Результатом] было то, что мы превратили лекарство, которое могло замедлить рост опухоли, но не могло убить раковые клетки, в лекарство, которое теперь убивает клетки».
Эндрю Торберн
Эти результаты, добавляют исследователи, могут стать основой для будущих клинических испытаний, в которых будет проверяться это комбинированное лечение, чтобы подтвердить его эффект.
