Почему некоторые виды рака груди становятся устойчивыми к лечению?
Большинство видов рака молочной железы являются рецепторами эстрогена, что означает, что сигналы, полученные от гормона эстрогена, способствуют росту опухолей. Чтобы остановить распространение этого рака, обычно назначают ингибиторы эстрогена. Но что происходит, когда опухоли развивают устойчивость к лечению?
Исследования показывают, что «примерно 70 процентов» всех случаев рака груди являются положительными по рецепторам эстрогена (ER-положительными).
Эти типы рака обычно лечат лекарствами, такими как тамоксифен и фулвестрант, которые либо снижают уровень гормона, либо ингибируют рецепторы эстрогена, чтобы предотвратить распространение опухоли. Это называется эндокринной терапией.
Однако примерно у трети людей, получавших эти препараты, развивается к ним устойчивость, что отрицательно сказывается на их шансах на выживание. Механизмы, лежащие в основе устойчивости опухолей к терапии, не совсем понятны и в настоящее время представляют собой серьезную проблему.
Однако недавно специалисты из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне, Массачусетс, достигли значительного прогресса в раскрытии того, что именно происходит в организме людей, у которых эндокринная терапия не работает.
Доктор Майлс Браун - директор Центра функциональной эпигенетики рака в Институте - и его коллеги исследовали, как определенные генные мутации делают раковые клетки более устойчивыми, способствуя метастазированию. Их результаты, как надеются ученые, могут в конечном итоге привести к более эффективным подходам для пациентов, которые плохо реагируют на традиционные методы лечения.
Результаты исследования команды опубликованы в журнале. Раковая клетка.
Мутации, мешающие лечению
В предыдущем исследовании доктор Ринат Джесельсон, который также был одним из руководителей нового исследования, и его бывшая команда увидели, что мутации гена рецептора эстрогена раковых клеток в значительной степени ответственны за устойчивость рака к лечению.
Тогда ученые наблюдали эти мутации в метастатических опухолях женщин, которые получали эндокринную терапию и не ответили на нее.
Следуя этому открытию, доктор Джесельсон и ее коллеги проанализировали эти мутации, используя лабораторные модели ER-положительного рака груди, отметив, что они подтвердили устойчивость рака к тамоксифену и фулвестранту.
Новое исследование выявило дополнительные механизмы, о которых ранее исследователи не знали.
Помимо того, что опухоли могли адаптироваться к недостатку эстрогена, генетические мутации также были ответственны за активацию генов, которые позволили бы раковым опухолям распространяться еще дальше.
Такие мутации, которые позволяют генам обретать неожиданные и новые функции, называются неоморфными мутациями.
Следовательно, генетические мутации имеют двоякий эффект, позволяя раковой опухоли одновременно предпринимать две различные «линии атаки».
«Даже несмотря на то, что лекарственная терапия отбирает опухоли, которые могут расти без эстрогена, - объясняет доктор Браун, - мутации также дают метастатическое преимущество опухоли».
Комбинированная терапия устойчивых форм рака
Как только они отметили влияние мутаций на опухоли рака груди, доктор Браун и его коллеги обратились к современным инструментам редактирования генов, а именно к CRISPR-Cas9, чтобы точно определить, какие гены лежат в основе изменений, связанных с рецепторами эстрогена.
Это показало, что, в частности, один ген, называемый CDK7, может хорошо подойти в качестве мишени для новых методов лечения рака. Этот ген обычно кодирует фермент циклин-зависимую киназу 7.
Доктор Браун и его команда проявили особый интерес к потенциалу этого гена как мишени, поскольку существующие исследования уже нашли способы блокировать экспрессию CDK7.
Натанаэль Грей, также из Института рака Дана-Фарбер, несколько лет назад экспериментировал с ингибитором CDK7. Этот экспериментальный ингибитор называется THZ1, и он показал потенциал в качестве вспомогательного средства для фулвестранта.
Комбинация фулвестранта и THZ1 была эффективной как в культурах клеток ER-положительного рака молочной железы, так и в моделях заболевания на животных, значительно замедляя рост опухоли.
Доктор Браун и его коллеги полагают, что, сложив два и два вместе, на основе объединенных результатов всех этих исследований, проведенных Институтом рака Дана-Фарбер, специалисты могут разработать эффективные методы лечения ER-положительного рака молочной железы. которые не реагируют только на эндокринную терапию.
«Эти результаты подтверждают потенциал этой комбинации в качестве терапевтической стратегии для преодоления эндокринной резистентности, вызванной мутантами ER», - предполагают исследователи.
Доктор Джесельсон и ее коллеги в настоящее время пытаются разработать соответствующие ингибиторы CDK7, и они «надеются протестировать эти препараты и разработать клинические испытания для пациентов с ER-положительным метастатическим раком груди».
