Болезнь Альцгеймера: как растут клубки тау?
Новое исследование в Журнал биологической химии Нарушает процесс роста клубков тау до тех пор, пока они растут. Полученные данные могут привести к новым методам лечения, направленным на образование агрегатов тау при болезни Альцгеймера.
Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера являются так называемые тау-клубки. Тау - это белок, содержащийся в аксонах нервных клеток.
В частности, тау помогает формировать микротрубочки - важные структуры, переносящие питательные вещества в нервные клетки.
В здоровом мозге белок тау помогает этим микротрубочкам оставаться прямыми и прочными. Но при болезни Альцгеймера тау распадается на агрегаты, называемые клубками. Когда это происходит, микротрубочки больше не могут поддерживать транспорт питательных и других важных веществ в нервных клетках, что в конечном итоге приводит к их гибели.
Насколько токсичными и опасными могут быть эти тау-клубки и насколько далеко они могут распространяться, зависит от их длины. Однако до сих пор ученые не знали, почему при болезни Альцгеймера одни тау-клубки длиннее других, и почему эти агрегаты вообще растут так долго.
Но теперь ученые из Университета штата Огайо в Колумбусе разработали математическую модель, которая помогла им объяснить, какие биологические процессы лежат в основе образования клубков тау.
Новое исследование, проведенное Кэрол Хасеби, Джеффом Куретом и Ральфом Бундшу, объясняет, как клубки растут и достигают разной длины.
Как удлиняются фибриллы тау
Хусеби и его коллеги начали с базовой двухэтапной модели агрегации тау. Первый этап состоит из двух медленно связывающихся друг с другом тау-белков, а второй этап включает в себя дополнительные молекулы тау-белка, присоединяющиеся к двум белкам.
Исследователи расширили эту базовую модель, включив в нее дополнительные способы поведения тау-фибрилл. Ученые ранее описывали фибриллы как «распутанные клубки».
Измененная модель предсказывала, что тау-белок распадется на несколько коротких фибрилл. Однако исследователи знали, что под микроскопом клубки тау обнаруживают длинные фибриллы, а не короткие.
Итак, пытаясь объяснить несоответствие между предсказаниями модели и микроскопической реальностью, исследователи задались вопросом, соединяются ли более короткие фибриллы вместе, образуя длинные фибриллы, подобно наращиванию волос.
Дальнейшие эксперименты, в ходе которых ученые пометили тау-фибриллы флуоресцентными цветами, показали, что действительно длинные фибриллы состоят из более коротких фибрилл разного цвета, которые соединяются на концах.
Насколько известно авторам, эти результаты впервые показывают, что тау-фибриллы могут увеличиваться в размерах, добавляя более одного белка за раз. Более короткие фибриллы могут прикрепляться друг к другу, быстрее удлиняя фибриллу.
Соавтор исследования Курет объясняет, что результаты могут пролить свет на то, как тау-клубни - и, неявно, сама болезнь - могут передаваться от одной клетки к другой. Как только длинная фибрилла «разбита на маленькие кусочки, они могут диффундировать, облегчая их перемещение от клетки к клетке», - говорит он.
Кроме того, говорят исследователи, полученные данные помогают понять, как тау-фибриллы могут вырастать до сотен нанометров в длину. Кроме того, такие знания могут привести к новому классу лекарств, которые могут остановить агрегацию тау.
В будущем ученые планируют внести поправки в свою модель, чтобы учесть множество нюансов, которые делают тау-белок таким сложным. Например, в этой серии экспериментов использовался только один тип тау, но существует шесть изоформ белка. Кроме того, химические процессы, такие как фосфорилирование, могут еще больше изменить структуру белка.
