Рак: новое соединение усиливает химиотерапию, предотвращает резистентность к лечению
Исследователи, возможно, нашли способ остановить раковые клетки от защиты от химиотерапии. В новом исследовании на мышах блокирование пути репарации ДНК предотвращало выживание раковых клеток или их устойчивость к лечению.
Грэм Уокер, профессор биологии Американского онкологического общества в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Кембридже, является одним из главных авторов новой статьи.
В своем предыдущем исследовании профессор Уокер изучал процесс восстановления ДНК, на который раковые клетки полагаются, чтобы избежать повреждения химиотерапией. Этот процесс называется трансфузионным синтезом (TLS).
Как объясняют исследователи, здоровые клетки обычно могут восстанавливать ДНК, точно удаляя повреждения ДНК.
Однако, когда клетки становятся злокачественными, они больше не могут полагаться на эту нормальную систему восстановления. Вместо этого они используют менее точный протокол TLS.
В частности, TLS использует специализированные ДНК-полимеразы TLS. Полимеразы - это ферменты, которые могут создавать копии ДНК. Нормальные ДНК-полимеразы точно копируют ДНК, но ДНК-полимеразы TLS менее точно реплицируют поврежденную ДНК.
Почему химиопрепараты нуждаются в усилении
Этот «несовершенный» процесс репликации ДНК по существу приводит к мутациям, которые делают раковые клетки устойчивыми к будущим методам лечения, повреждающим ДНК.
«Поскольку эти ДНК-полимеразы TLS действительно подвержены ошибкам, они ответственны почти за все мутации, вызываемые такими лекарствами, как цисплатин», - объясняет соавтор исследования Майкл Хеманн, доцент биологии Массачусетского технологического института.
Цисплатин - это химиотерапевтический препарат, который врачи назначают для лечения различных форм рака, включая «рак мочевого пузыря, головы и шеи, легких, яичников и яичек».
Он работает, препятствуя восстановлению ДНК, вызывая повреждение ДНК и, в конечном итоге, вызывая гибель раковых клеток.
Однако раковые клетки часто устойчивы к цисплатину. Препарат также имеет множество побочных эффектов, таких как «серьезные проблемы с почками, аллергические реакции, снижение [d] иммунитета к инфекциям, желудочно-кишечные расстройства, кровотечение и потеря слуха».
Вот почему в новом исследовании ученые решили усилить действие этого препарата. «Очень хорошо известно, что применяемые нами передовые химиотерапевтические методы лечения, если они не излечивают вас, делают вас хуже», - говорит Хеманн.
«Мы пытаемся улучшить терапию, а также сделать опухоль постоянно чувствительной к терапии при повторных дозах», - добавляет он.
Пей Чжоу, профессор биохимии Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина, и Цзийонг Хонг, профессор химии Университета Дьюка, также являются старшими авторами нового исследования, которое теперь публикуется в журнале. Клетка.
1 препарат из 10000 усиливает цисплатин
Хеманн, профессор Уокер и их коллеги начали с некоторых предыдущих исследований, которые они провели почти десять лет назад.
В то время они опубликовали два исследования, в которых были выявлены механизмы, действующие в TLS. Они показали, что для того, чтобы цисплатин работал, необходимо нарушить TLS.
В частности, они обнаружили, что снижение экспрессии TLS-полимеразы Rev1 с помощью РНК-интерференции сделало цисплатин гораздо более эффективным в борьбе с лимфомой и раком легких на моделях мышей, предотвращая резистентность рецидивирующих опухолей к лечению.
В новом исследовании они проверили около 10 000 лекарственных соединений, потенциально способных нарушить процесс TLS.
Наконец, они нашли лекарство, которое прочно связывается с Rev1 и предотвращает его взаимодействие с другими полимеразами и белками, которые необходимы для возникновения TLS.
Исследователи протестировали это соединение в сочетании с цисплатином на различных типах раковых клеток человека и обнаружили, что эта комбинация уничтожила намного больше раковых клеток, чем одно химиотерапевтическое лекарство.
Кроме того, выжившие раковые клетки с меньшей вероятностью образовали новые мутации, которые сделали бы их устойчивыми к лечению.
«Поскольку этот новый ингибитор [TLS] нацелен на мутагенную способность раковых клеток противостоять терапии, - объясняет соавтор исследования и постдокторский исследователь Массачусетского технологического института Нимрат Чаттерджи, - он потенциально может решить проблему рецидива рака, когда рак продолжает развиваться из новых мутации и вместе они создают серьезную проблему в лечении рака ».
Соединение «увеличивает убийство раковых клеток»
Затем ученые протестировали комбинацию лекарств на мышиной модели меланомы с раковыми клетками человека и увидели, что опухоли уменьшились намного больше, когда ученые лечили их комбинацией лекарств, чем одним цисплатином.
«Это соединение увеличивало гибель клеток с помощью цисплатина и предотвращало мутагенез, чего мы и ожидали от блокирования этого пути».
Проф. Грэм Уокер
В будущем исследователи планируют изучить механизмы, лежащие в основе эффектов этой комбинации. Они стремятся начать тестирование на людях.
«Это основная задача будущего - определить, в каком контексте эта комбинированная терапия будет работать особенно хорошо», - говорит Хеманн.
«Мы надеемся, что наше понимание того, как они работают и когда они работают, совпадет с клинической разработкой этих соединений, поэтому к тому времени, когда они будут использованы, мы поймем, каким [людям] они должны быть отданы. . »
