Лейкемия: влияют ли гены на то, как люди реагируют на терапию?
Острый миелоидный лейкоз или рак, поражающий костный мозг, быстро прогрессирует. Его причины еще недостаточно изучены. Обычным лечением этого типа лейкемии является химиотерапия, но некоторые люди реагируют на нее лучше, чем другие. Новое исследование объясняет, почему это так.
Согласно недавнему исследованию, результаты которого теперь опубликованы в журнале JCI Insight - Химиотерапия при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) дает ответ 40–70%.
Однако «более чем у половины пациентов в течение 3 лет случаются рецидивы».
Что заставляет некоторых людей лучше реагировать на лечение и у кого меньше вероятность рецидива после терапии?
Автор первого исследования доктор Ирам Хан и его коллеги из Иллинойского университета в Чикаго (UIC) сообщают, что около трети людей с диагнозом AML имеют конкретный вариант гена под названием NPM1, и именно эти люди имеют лучший ответ. к лечению.
В своем исследовании исследователи показывают, как мутация NPM1 приносит пользу людям с ОМЛ, и обсуждают, как их результаты могут привести к более эффективному и эффективному лечению этого состояния.
Ключевая генетическая мутация
Как объясняют исследователи, связь между мутацией гена NPM1 и улучшенной скоростью ответа была впервые обнаружена исследователем UIC Андреем Гартелем и его коллегами в предыдущих исследованиях.
NPM1 кодирует одноименный белок, который, в свою очередь, регулирует активность и влияет на положение другого белка, известного как FOXM1. Обычно белок NPM1 удерживает FOXM1 в ядрах клеток.
В раковых клетках это позволяет FOXM1 активировать определенные онкогены или гены, которые в активном состоянии играют роль в росте рака. Люди с сильно повышенным уровнем FOXM1 часто видят худшие результаты после лечения.
Однако у людей со специфической мутацией в гене NPM1 FOXM1 «выталкивается» из ядра клетки - где он может влиять на активность гена - в цитоплазму, таким образом гарантируя, что этот белок «изолирован» и не может взаимодействовать с онкогены.
Это означает, что люди с мутацией гена NPM1 лучше реагируют на химиотерапию, а также имеют лучшие долгосрочные результаты.
На основании этих результатов исследователи UIC выдвинули гипотезу, что если бы они смогли нацелить и заблокировать FOXM1 у людей с AML, у которых нет полезного варианта гена NPM1, они могли бы улучшить реакцию этих людей на химиотерапию.
Как один белок влияет на прогноз
В новом исследовании Хан, Гартель и его коллеги решили более внимательно изучить механизмы действия белков NPM1 и FOXM1 в случаях ОМЛ. Во-первых, они собрали и проанализировали образцы клеток костного мозга у 77 человек с диагнозом этого состояния.
Анализ исследователей подтвердил, что присутствие FOXM1 в ядрах клеток было связано с более низким ответом на химиотерапию.
«Когда мы затем просмотрели медицинские записи пациентов, мы увидели, что пациенты с FOXM1, присутствующим в ядре их раковых клеток, имели худшие результаты лечения, более высокие показатели устойчивости к химиотерапии и более низкие показатели выживаемости по сравнению с пациентами без присутствия FOXM1 в ядре. . »
Д-р Ирум Хан
Они также проверили эти результаты на мышиной модели лейкемии с грызунами, сконструированными так, чтобы производить больше FOXM1, что стимулировало бы развитие этого заболевания.
Когда этих мышей лечили цитарабином, химиотерапевтическим препаратом, который часто используется в терапии ОМЛ, исследователи заметили, что эти животные хуже реагировали на лечение по сравнению с контрольной группой грызунов с лейкемией, но с нормальным уровнем FOXM1.
«Наше открытие предполагает, что избыточная экспрессия FOXM1 напрямую вызывает химиорезистентность [устойчивость к химиотерапии], что соответствует тому, что мы видели в нашем анализе уровней FOXM1 у пациентов и результатов их лечения», - говорит Хан.
В поисках лучшей терапии
Наконец, исследовательская группа использовала эксперименты in vitro на клетках AML, чтобы проверить эффективность нового препарата - иксазомиба, который в настоящее время используется для лечения множественной миеломы, типа рака крови, при лечении миелоидного лейкоза.
Исследователи увидели, что иксазомиб является многообещающим, особенно потому, что он блокирует активность FOXM1 в клетках.
Кроме того, когда Хан и его коллеги лечили клетки AML иксазомибом, и химиотерапевтическими препаратами, обычно используемыми для лечения миелоидного лейкоза, такими как цитарабин и антрациклины, раковые клетки умирали с гораздо большей скоростью, чем при применении только стандартной химиотерапии.
«Иксазомиб, - объясняет Гартель, - вызывает синергетический химиотерапевтический ответ при добавлении к стандартной химиотерапии», добавляя: «Мы считаем, что это вызвано ингибированием иксазомибом активности FOXM1».
В свою очередь, Хан подчеркивает, что «[t] здесь существует реальная неудовлетворенная потребность в новых способах обойти устойчивость к химиотерапии, с которой часто сталкиваются пациенты, у которых нет этой полезной мутации».
Вот почему исследователи стремятся дополнительно протестировать свою новую стратегию комбинированных лекарств в надежде, что в будущем они смогут применить ее к людям с ОМЛ и плохим ответом на регулярное лечение.
«Лекарства, подавляющие FOXM1 в сочетании со стандартным лечением, такие как иксазомиб, должны привести к лучшим результатам, - говорит Хан, - но в конечном итоге потребуются клинические испытания, чтобы подтвердить эту теорию».
