Открытие стволовых клеток может улучшить лечение лейкемии и других заболеваний
Невозможность получить стволовые клетки крови человека или гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) для самообновления в лабораторных условиях сдерживает прогресс в лечении лейкемии и других заболеваний крови.
Новое исследование Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) предполагает, что ответ может заключаться в конкретном белке, активация которого может значительно увеличить количество HSC в культуре.
Команда UCLA обнаружила, что белок под названием MLLT3 является ключевым регулятором функции HSC. Белок присутствует в больших количествах в HSC плодов, новорожденных и взрослых человека. Однако культивируемые HSC имеют низкие уровни MLLT3.
В недавнем Природа В статье исследователи сообщают, как манипулирование геном, ответственным за производство белка, привело к «более чем 12-кратному увеличению числа трансплантируемых» HSC.
Старшим автором исследования является Ханна К. А. Миккола, профессор молекулярной, клеточной биологии и биологии развития Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Она изучает ГСК более 20 лет.
«Хотя мы многое узнали о биологии этих клеток за эти годы, - говорит Миккола, - осталась одна ключевая проблема: заставить [HSC] самообновляться в лаборатории».
«Мы должны преодолеть это препятствие, чтобы продвинуть поле вперед», - добавляет она.
HSC нуждаются в мощной способности к самовоспроизведению
Все ткани и клетки тела полагаются на клетки крови для питания и защиты. Чтобы выполнить такую безжалостную и обременительную задачу, клетки крови должны иметь возможность самовосстанавливаться. У взрослых клетки крови и клетки кожи обладают наибольшей восполняющей способностью из всех тканей.
Работа по созданию новых клеток крови ложится на HSC. Каждый день человеческий организм производит миллиарды новых клеток крови благодаря HSC, которые также образуют иммунные клетки.
HSC находятся в костном мозге, где они самообновляются и созревают в разные типы крови и иммунных клеток.
Людям с определенными заболеваниями крови или иммунной системы, такими как лейкемия, необходимы свежие запасы HSC для производства новых клеток. На протяжении десятилетий врачи использовали трансплантаты костного мозга, чтобы пополнить запасы.
Однако существуют пределы того, в какой степени трансплантация костного мозга может предложить решение. Например, не всегда можно найти подходящего донора, или тело реципиента может отвергнуть пересаженные клетки.
Другая проблема, которая может возникнуть, заключается в том, что количество трансплантированных HSC может быть недостаточным для выработки достаточного количества крови или иммунных клеток для лечения заболевания.
Проблема с культивированными HSC
Ученые пытались культивировать HSC в лаборатории в качестве альтернативы трансплантации костного мозга. Однако различные попытки трансплантации культивированных HSC наталкиваются на общую проблему: HSC, которые ученые удалили из костного мозга, вскоре теряют способность к самообновлению в культуре.
Как только HSC теряют способность создавать новые копии самих себя, единственное будущее, которое у них есть, - это либо дифференцироваться в специализированные клетки, либо умереть.
Для нового исследования профессор Миккола и ее команда изучили, что случилось с генами, поскольку HSC утратили способность к самообновлению в лаборатории.
Они увидели, что при этом отключились некоторые гены. Выключаемые гены различались в зависимости от типов клеток, которые образовывали HSC.
Чтобы присмотреться, команда создала HSC-подобные клетки из взрослых плюрипотентных стволовых клеток, которые не могут самовоспроизводиться, а затем наблюдала за их генной активностью.
Этот эксперимент показал, что существует сильная связь между способностью к самообновлению HSC и активностью MLLT3 ген.
Активный MLLT3 это необходимое условие
Кажется, что высокое выражение MLLT3 обеспечивает обильное поступление своего белка, который несет инструкции, необходимые для самообновления HSC.
Белок помогает механизму HSC продолжать работать, в то время как клетка копирует себя.
Дальнейшие эксперименты показали, что установка активного MLLT3 Ген в ядре HSC в лабораторной культуре увеличивал их способность к саморепликации в 12 раз.
«Если мы подумаем о количестве стволовых клеток крови, необходимых для лечения пациента, это значительное количество».
Проф. Ханна К. А. Миккола
В других исследованиях, которые пытались заставить HSC самообновляться в культуре, использовались небольшие молекулы. Однако проф. Миккола и ее команда столкнулись с проблемами при таком подходе.
Они обнаружили, что клетки не могут поддерживать уровень белка MLLT3, и они не работают должным образом, когда команда трансплантировала их мышам.
Сочетание двух методов
Команда обнаружила, что сочетание метода малых молекул с MLLT3 Активация гена генерировала HSC, которые должным образом интегрировались в костный мозг мышей.
Эти HSC также продуцировали все правильные типы клеток крови и сохранили свою способность к самообновлению.
Беспокойство ученых по поводу производства трансплантируемых ГСК в лаборатории заключается в том, чтобы обеспечить их правильную работу, когда они попадают в организм.
HSC должны иметь возможность самовоспроизводиться с правильной скоростью, и они не должны приобретать мутации, которые могут привести к таким заболеваниям, как лейкемия.
Похоже, что обеспечение стабильных уровней белка MLLT3 отвечает этим требованиям.
Сейчас исследователи работают над методами манипулирования MLLT3 безопаснее и проще.
