Спонтанная химия может вызвать болезнь Альцгеймера
Несмотря на десятилетия исследований, болезнь Альцгеймера по-прежнему таит много загадок. Недавнее исследование спрашивает, могут ли спонтанные изменения химического состава белков помочь объяснить неврологические признаки болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенная форма деменции; в настоящее время от него страдают около 5,5 миллионов человек в Соединенных Штатах.
В настоящее время лекарства нет, и исследователи все еще пытаются понять, что вызывает тикание болезни Альцгеймера.
Основное внимание в медицинских исследованиях уделялось бляшкам и клубкам, белковым маркерам мозга Альцгеймера.
Недавняя статья, опубликованная в ACS Central Science, спрашивает, могут ли эти особенности возникнуть из-за того, что они называют «спонтанной химией».
Бляшки и клубки
Бляшки состоят из белка, называемого бета-амилоидом. Обычно этот белок удаляется клетками, но в мозге Альцгеймера он склеивается в сгустки между нервными клетками.
Белок, называемый тау, образует нейрофибриллярные клубки, которые развиваются внутри клеток мозга. Тау связан с микротрубочками, которые представляют собой длинные, тонкие трубчатые структуры, которые обеспечивают поддержку клетки.
При болезни Альцгеймера тау-белок изменен, и микротрубочки не могут формироваться правильно; вместо этого они образуют скрученные нити.
Несмотря на относительно хорошее понимание белковых маркеров болезни Альцгеймера, до сих пор не ясно, почему они развиваются.
Как объясняет профессор Райан Р. Джулиан, ведущий исследователь настоящего исследования: «Доминирующая теория, основанная на накоплении бета-амилоида, существует уже несколько десятилетий, и были предприняты десятки клинических испытаний, основанных на этой теории, но все потерпели неудачу ».
Лизосомное хранилище
Хотя бляшки и клубки - почти все имена, другой аспект болезни Альцгеймера менее известен: лизосомное накопление.
Лизосомы, находящиеся внутри клеток, по сути представляют собой мешочки с ферментами. Они действуют как система утилизации клеточных отходов, измельчая старые или сломанные белки и отправляя составные части на переработку.
Иногда лизосомы не работают - если генетические мутации мешают построению любого из их ферментов, это вызывает лизосомные болезни накопления.
В этих редких условиях белки попадают в лизосомы для расщепления, но поскольку соответствующий фермент неисправен или отсутствует, белки просто остаются внутри лизосомы, препятствуя ее функционированию. Клетка отмечает эту ошибку и создает новую лизосому. Если и тот не сработает, процесс повторяется.
Со временем клетка заполняется дефектными лизосомами и умирает. Если это происходит в нейронах, которые не делятся, когда они умирают, они не заменяются.
«Мозг людей с лизосомным расстройством накопления […] и мозг людей с болезнью Альцгеймера похожи с точки зрения лизосомного накопления».
Проф. Райан Р. Джулиан
По словам авторов исследования, это сходство включает «обильное накопление поврежденных лизосомных тел, накопление сенильных бляшек и образование нейрофибриллярных клубков».
Они продолжают: «На самом деле, изображения лизосомных накоплений (в нейронах), полученные с помощью сканирующей электронной микроскопии, практически невозможно отличить от этих двух заболеваний».
Тонкая, спонтанная химия
Исследователи из Калифорнийского университета в Риверсайде полагают, что бета-амилоид и тау-белок претерпевают химические изменения, препятствующие их разрушению лизосомами; в частности, они подвергаются изомеризации или эпимеризации.
В обоих этих химических изменениях, которые могут происходить спонтанно, изменяются аминокислоты, составляющие белки.
Изменения незначительны, но их достаточно, чтобы предотвратить их расщепление высокоспецифическими ферментами. Профессор Джулиан объясняет, что это «похоже на попытку надеть перчатку для левой руки на правую руку».
Спонтанные химические изменения чаще всего происходят в долгоживущих белках, например, при болезни Альцгеймера.
Хотя ученые знают, что бета-амилоид и тау испытывают эти изменения, по словам профессора Джулиана, «никто никогда не смотрел на то, могут ли эти модификации помешать лизосомам разрушать белки».
Важно отметить, что лизосомное накопление происходит до образования бляшек, что, по мнению авторов, указывает на то, что дисфункция лизосом может играть причинную роль.
Изомеры и эпимеры
Используя масс-спектрометрию и жидкостную хроматографию, ученые продемонстрировали, что изомеризованные или эпимеризованные версии бета-амилоида и тау-белка, как и предполагалось, не разрушаются лизосомальными ферментами.
Они также провели тесты на лизосомах живых клеток мыши. И снова химически измененные белки оказались невосприимчивыми к ферментативным силам лизосом.
«Долгоживущие белки становятся все более проблематичными с возрастом и могут быть причиной лизосомного накопления, наблюдаемого при болезни Альцгеймера […]. Если мы правы, это откроет новые возможности для лечения и профилактики этого заболевания ».
Проф. Райан Р. Джулиан
Авторы надеются, что этот свежий подход однажды может породить новую волну лекарств от болезни Альцгеймера.
Профессор Джулиан считает, что лизосомное накопление можно предотвратить, перерабатывая белки, «чтобы они не оставались без дела достаточно долго, чтобы пройти через эти химические модификации. В настоящее время нет лекарств, стимулирующих эту переработку ».
Это исследование предлагает свежий взгляд на то, как и почему может начаться болезнь Альцгеймера. Но поскольку это первое исследование, посвященное изучению лизосомального накопления и спонтанных химических изменений тау- и бета-амилоида, пройдет некоторое время, прежде чем оно приведет к эффективному вмешательству.
