ВЗК: новый подход к облегчению симптомов выглядит многообещающим
Лечение, направленное непосредственно на воспаление, не помогает многим людям с воспалительным заболеванием кишечника. Новое исследование показывает, что блокирование белка, участвующего в свертывании крови, может быть многообещающей альтернативой.
Изучив генетические данные многих людей с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, обнаружили, что у людей с наиболее серьезными симптомами также была более высокая активность генов, связанных со свертыванием крови.
Активные гены были общими как для воспалительных клеток, так и для эпителиальных клеток или клеток слизистой оболочки кишечника.
Ген СЕРПИНА-1 и PAI-1, белок, который он кодирует, были особенно активными, поэтому команда решила сосредоточиться на них.
И PAI-1, и его кодирующий ген участвуют в ранних стадиях свертывания крови, но недавнее исследование впервые связывает их с воспалением, хотя и косвенно.
Исследователи обнаружили, что экспериментальный препарат, блокирующий PAI-1, облегчил симптомы ВЗК на мышиной модели этого заболевания.
Журнал Научная трансляционная медицина теперь представлен подробный отчет об исследовании.
«Никому и в голову не приходило нацеливаться на что-то подобное», - говорит старший автор исследования Таддеус С. Стаппенбек, доктор философии, профессор лабораторной и геномной медицины.
«Но, - добавляет он, - здесь мы обнаружили кое-что, что может помочь многим людям с ВЗК, особенно тем, кто не получает особой пользы от текущих методов лечения».
Язвенный колит и болезнь Крона
Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) за 2015 год, около 3 миллионов взрослых в Соединенных Штатах сообщили о том, что получили диагноз язвенного колита или болезни Крона - двух состояний, составляющих ВЗК.
Основное различие между язвенным колитом и болезнью Крона заключается в том, что при язвенном колите воспаление в значительной степени поражает толстую кишку, тогда как при болезни Крона оно может возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта.
Симптомы ВЗК состоят в основном из боли в животе, диареи, потери веса и утомляемости. Ректальное кровотечение и кровавый стул также могут повлиять на людей с более тяжелым заболеванием.
Стандартное лечение - введение кортикостероидов или других препаратов для подавления воспаления. Однако для многих людей с ВЗК это либо не работает, либо приносит лишь небольшое облегчение.
Врачи также могут лечить более серьезные симптомы сильными лекарствами, подавляющими иммунную систему, в том числе теми, которые блокируют иммунный белок TNF. Они могут облегчить симптомы, но не всегда работают, а также могут повысить риск рака и инфекции.
Исследователи взяли новое направление
Вместо того, чтобы идти по уже проторенному пути поиска лекарств, направленных на воспаление, профессор Стаппенбек и его команда решили пойти в другом направлении.
Они провели подробный поиск генов, которые могут способствовать развитию ВЗК через пути, не связанные напрямую с воспалением. Для этого они проанализировали генетические данные 1800 биоптатов людей с ВЗК.
В различных исследованиях были получены данные путем сравнения биопсий людей с ВЗК и людей без ВЗК. Биопсии людей с ВЗК включали образцы воспаленной и невоспаленной ткани кишечника, а также образцы тяжелых, умеренных и легких заболеваний.
Именно этот анализ позволил составить список генов, участвующих в свертывании крови, которые более активны у людей с ВЗК.
Это открытие подтверждает то, что наблюдали другие: у людей с ВЗК более чем в два раза выше вероятность развития проблем со свертыванием крови, особенно во время обострений, чем у людей без ВЗК.
В конце концов, команда доработала список, чтобы сосредоточиться на СЕРПИНА-1 и его белок PAI-1, отмечая их высокий уровень активности как в воспалительных, так и в эпителиальных клетках, а также на тот факт, что они оба участвовали в ранних фазах свертывания крови.
«Что здесь самое захватывающее, - отмечает профессор Стаппенбек, - это то, что СЕРПИНА-1 и его белок, по-видимому, наиболее сильно экспрессируется у людей с наиболее тяжелыми заболеваниями и у тех, кто не реагирует на иммуносупрессивные биопрепараты ».
Невоспалительная мишень выглядит многообещающей
Затем он и его коллеги разработали модель ВЗК на мышах, дав мышам соединение, которое вызывает такие же повреждения и симптомы в кишечнике.
По сравнению с контрольными мышами, которых команда лечила безвредным соединением, мыши с ВЗК похудели, а в их кишечной ткани наблюдались поражения и высокие уровни воспалительных белков и клеток, соответствующие признакам ВЗК.
Кроме того, СЕРПИНА-1 экспрессия в кишечной ткани мышей IBD была в шесть раз выше, чем у контрольных мышей.
Затем команда обработала некоторых мышей IBD MDI-2268, экспериментальным препаратом, блокирующим действие PAI-1, а остальных - плацебо.
По сравнению с теми, кто получал плацебо, мыши с ВЗК, получавшие экспериментальное лекарство, начали показывать признаки улучшения здоровья. Их потеря веса уменьшилась, и их кишечная ткань показала меньше повреждений и уменьшилось воспаление.
Профессор Стаппенбек объясняет: «Мы нашли уникальную мишень, которая не является воспалительной молекулой, но, тем не менее, ее блокирование уменьшает воспаление и признаки заболевания, по крайней мере, у мышей», добавляя: «Если дальнейшие исследования подтвердят наши выводы, мы думаем, что эта цель может быть полезным для большего числа пациентов ».
Команда предполагает, что это открытие приведет к новым типам лечения людей с ВЗК, которые не найдут облегчения от тех, которые доступны в настоящее время.
«Существует большой интерес к новым терапевтическим подходам к лечению ВЗК, потому что подавление воспалительных молекул работает не для всех пациентов».
Фаддей С. Стаппенбек, доктор философии
