Как мы можем сделать лучшие лекарства от рака? Кабинет проливает свет
Исследование опубликовано в Клеточная химическая биология использует новый метод, чтобы пролить свет на то, как лекарства связываются с новой мишенью рака.
Убить клетки несложно. Однако другое дело - убить раковые клетки, оставив здоровые клетки нетронутыми.
Охота на противоопухолевые препараты, которые специально отключают ферменты, которые позволяют раковым клеткам выжить, но не вызывают разрушения в здоровых тканях, продолжается.
Исследователи из Уппсальского университета и Каролинского института в Стокгольме, оба в Швеции, вместе с коллегами из Оксфордского университета в Соединенном Королевстве, возможно, сделали именно это, разработав новый метод, который показывает, как лекарственные препараты ингибируют новую дигидрооротатдегидрогеназу, являющуюся мишенью для рака ( ДХОД).
Майкл Ландре, доктор философии - рассказала доцент кафедры микробиологии, опухолей и клеточной биологии Каролинского института. Медицинские новости сегодня об исследовании команды.
«Возможность избирательного уничтожения раковых клеток, не затрагивая здоровые ткани, была недавно открыта лабораторией Сони Лейн [… в] Институте Каролинксы, которая идентифицировала ингибиторы ДГОДГ на объективном скрининге […] на предмет широкой противораковой активности», - сказал он.
Но изучение того, какие лекарства эффективно отключают мембраносвязанные белки, такие как ДГОДГ, технически очень сложно. Команде пришлось разработать новую технику, чтобы преодолеть эти трудности.
Химия и компьютерное моделирование
ДГОДГ - это фермент, расположенный в мембранах митохондрий, электростанциях клеток. Здесь он участвует в синтезе новых строительных блоков ДНК, генетического кода. Этот процесс жизненно важен для деления клеток, и было показано, что его отключение эффективно убивает клетки рака груди.
Использование химического метода, называемого нативной масс-спектрометрией, позволило исследовательской группе определить, какие молекулы связываются с ДГОДГ.
Ученые часто тестируют новые лекарственные соединения на ферментах после их выделения из клеток. Однако клеточные мембраны содержат разнообразный набор липидов или жировых молекул, поэтому профессор Ландре и его коллеги изучали ДГОДГ в сочетании с липидами митохондрий.
Выводы команды показывают, что бреквинар, потенциально действующий против рака, гораздо сильнее ингибирует ДГОДГ в присутствии липидов.
«К нашему удивлению, мы увидели, что одно лекарство, похоже, лучше связывается с ферментом, когда присутствуют липидоподобные молекулы», - говорит профессор Ландре.
Затем Эрик Марклунд, доктор философии. - от химического факультета Уппсальского университета - и его команда использовали моделирование молекулярной динамики, чтобы показать, как происходят эти взаимодействия между ДГОДГ, липидами и бреквинаром.
Препарат имитирует натуральный субстрат
Коэнзим Q10 активирует ДГОДГ. Анализ Марклунда показал, как Q10 связывается с ДГОДГ: липиды необходимы для стабилизации взаимодействия между двумя партнерами.
«Наше моделирование показывает, что фермент использует несколько липидов в качестве якорей в мембране. Связываясь с этими липидами, небольшая часть фермента сворачивается в адаптер, который позволяет ферменту поднимать свой естественный субстрат из мембраны », - объясняет Марклунд.
«Кажется, что лекарство, поскольку оно связывается в одном и том же месте, использует тот же механизм», - добавляет он.
В статье он также рекомендует, чтобы ингибиторы ДГОДГ были специально разработаны для использования этого взаимодействия между ферментом и липидами.
Комментируя влияние исследования, соавтор профессор сэр Дэвид Лейн из Каролинского института говорит: «Исследование помогает объяснить, почему некоторые лекарства по-разному связываются с изолированными белками и белками, находящимися внутри клеток».
«Изучая естественные структуры и механизмы для целей рака, может стать возможным использовать их наиболее отличительные особенности для разработки новых, более селективных терапевтических средств».
Проф. Сэр Дэвид Лейн
Как команда планирует использовать это открытие в борьбе с раком?
«Теперь группа стремится использовать специфическую мембранно-связывающую способность ДГОДГ, чтобы лучше адаптировать свои ингибиторы, чтобы обеспечить более специфическое ингибирование фермента в раковых клетках». Профессор Ландре рассказал MNT.
