Может ли анализ волос диагностировать шизофрению?
Новый подход к исследованию биологических причин шизофрении выявил фактор избыточного производства сероводорода в мозге.
Недавний EMBO Молекулярная медицина Исследование также предполагает, что фермент, который помогает вырабатывать сероводород в головном мозге и оставляет след в человеческих волосах, может служить предсимптомным биомаркером для подтипа шизофрении.
Исследователи предполагают, что результаты могут привести к созданию нового класса лекарств от шизофрении. Современные методы лечения, нацеленные на дофаминовую и серотониновую системы мозга, не всегда эффективны и вызывают побочные эффекты.
«Нацеливание на метаболический путь сероводорода обеспечивает новый терапевтический подход», - заключили авторы, в исследовании которых участвовали мыши, полученные с помощью генной инженерии, посмертная ткань мозга человека, а также люди с шизофренией и без нее.
Старший автор исследования доктор Такео Йошикава, возглавляющий группу молекулярной психиатрии в Центре исследований мозга RIKEN в Японии, отмечает, что фармацевтические компании прекратили разработку новых методов лечения шизофрении.
«Новая парадигма необходима для разработки новых лекарств», - отмечает он, добавляя, что «в настоящее время около 30% пациентов с шизофренией устойчивы к терапии антагонистами дофаминовых D2-рецепторов».
В поисках более надежного маркера
Вкратце, новое исследование исследует молекулярные основы поведенческого маркера шизофрении, называемого предымпульсным торможением, для определения более надежного и объективного биохимического маркера.
Большинство людей испуганно реагируют на внезапный всплеск шума. Однако, если они слышат небольшой короткий импульс - или предымпульс - незадолго до этого, более крупный импульс пугает их гораздо меньше. Это потому, что предымпульс подавляет реакцию вздрагивания.
На протяжении десятилетий ученым было известно, что у многих людей с шизофренией наблюдается более низкое предымпульсное торможение; их испуганная реакция на внезапный громкий шум чрезмерна даже при предымпульсе.
Доктор Йошикава и его коллеги взяли предымпульсное торможение как отправную точку своего исследования.
Они использовали линии мышей с разными уровнями предымпульсного ингибирования для поиска паттернов экспрессии белка, которые могли бы соответствовать этим уровням.
Этот поиск выявил фермент Mpst. Исследователи наблюдали, как у мышей с низким уровнем предымпульсного подавления уровень Mpst в мозгу был намного выше, чем у мышей с высоким предымпульсным подавлением.
Mpst, сероводород и волосяные фолликулы
Зная, что одна из функций Mpst состоит в том, чтобы помочь в производстве сложного сероводорода, команда затем проверила мозг животных и обнаружила, что уровни сероводорода были выше у животных с низким уровнем подавления предымпульса.
«Никто никогда не задумывался о причинной связи между сероводородом и шизофренией», - комментирует д-р Йошикава.
«Как только мы это обнаружили, - добавляет он, - нам нужно было выяснить, как это происходит, и будут ли эти данные на мышах верны для людей с шизофренией».
Определив Mpst как своего главного подозреваемого, исследователи затем отправились на поиски дополнительных доказательств. Они сконструировали мышей, лишенных Mpst, и показали, что у них было более высокое предымпульсное торможение, чем у обычных мышей.
Этот результат означал, что уменьшение Mpst могло бы быть способом восстановить предымпульсное торможение.
На следующем этапе сбора доказательств команда сравнила посмертную ткань мозга людей с шизофренией и без нее.
Сравнение выявило более сильную экспрессию гена, кодирующего Mpst, в ткани мозга больных шизофренией. Кроме того, оказалось, что уровни Mpst соответствовали тяжести симптомов шизофрении перед смертью.
В другом наборе тестов исследователи изучили волосяные фолликулы 149 человек с шизофренией и 166 человек без этой болезни. Они обнаружили более высокие уровни белка, который транскрибирует информацию из гена, кодирующего Mpst в фолликулах людей, больных шизофренией.
Эпигенетическое происхождение шизофрении
Шансы на развитие шизофрении связаны с взаимодействием генов и окружающей среды. Примером такого взаимодействия являются эпигенетические изменения, при которых химические метки на ДНК могут изменять экспрессию генов, например включать и выключать их.
Тесты на мышах и посмертной ткани мозга человека показали, что более высокие уровни Mpst коррелируют с изменениями ДНК, которые приводят к постоянным изменениям экспрессии генов. Зная это, команда исследовала факторы окружающей среды, которые могут вызвать постоянный рост Mpst.
Поскольку сероводород может защитить от воспаления, вызванного стрессом, ученые задались вопросом, может ли воспалительный стресс во время раннего развития мозга способствовать первопричине шизофрении.
«Мы обнаружили, что антиоксидантные маркеры, включая выработку сероводорода, которые компенсируют окислительный стресс и нейровоспаление во время развития мозга, коррелируют с уровнями Mpst в мозге людей с шизофренией», - отмечает доктор Йошикава.
Рассуждая о том, что это означает для происхождения шизофрении, он предполагает, что, как только эпигенетическое изменение включает перепроизводство сероводорода, оно сохраняется на всю оставшуюся жизнь человека. Он называет это шизофренией, вызванной «сульфидным стрессом».
«Наши результаты обеспечивают новый принцип или парадигму для разработки лекарств, и в настоящее время мы проверяем, может ли подавление синтеза сероводорода облегчить симптомы в моделях шизофрении у мышей».
Доктор Такео Йошикава
