Болезнь Альцгеймера: иммунные клетки мозга могут стать новой мишенью для лечения
Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера является скопление клубков тау-белка в головном мозге. Новое исследование на мышах предполагает, что тип иммунных клеток головного мозга, называемый микроглией, вызывает повреждение тканей, связанное с скоплением тау-белка.
Сканирование мозга людей с болезнью Альцгеймера показало, что повреждение мозга, сопровождающее забывчивость и спутанность сознания, становится видимым вскоре после того, как клубки тау начинают сливаться в массу.
Недавний Журнал экспериментальной медицины В статье объясняется, как микроглия становится активной, когда начинают формироваться сгустки тау.
Авторы исследования также показали, что устранение микроглии значительно снижает повреждения, связанные с тау-белком, в мозге мышей, генетически модифицированных для развития белковых клубков.
Они предполагают, что полученные данные указывают на новый способ отсрочить развитие деменции, вызванной повреждением мозга, вызванным тау-белком, у людей.
«Если бы вы могли воздействовать на микроглию определенным образом и предотвратить их повреждение», - говорит старший автор исследования Дэвид М. Хольцман, профессор неврологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, «я думаю, что это было бы быть действительно важным, стратегическим и новым способом разработки лечения ».
Токсичный белок и разрушение мозговой ткани
Болезнь Альцгеймера - это состояние, при котором разрушаются ткани мозга. Хотя ученые не уверены, как именно возникает эта распространенная форма деменции, у них есть два основных подозреваемых: тау и бета-амилоидный белок.
Вскрытие показало, что у большинства людей с возрастом образуются бляшки из бета-амилоида и тау-белка. Однако у людей с болезнью Альцгеймера их гораздо больше. Кроме того, эти белки имеют тенденцию накапливаться по предсказуемой схеме, которая начинается в областях памяти мозга, а затем распространяется.
В здоровом мозге тау-белок поддерживает функцию нейронов, которые представляют собой нервные клетки, составляющие систему связи мозга. Белок стабилизирует микротрубочки - структуры, которые помогают нейронам транспортировать молекулы и питательные вещества.
Однако тау-белок также может вести себя ненормально и собираться в токсичные скопления, которые разрушают и убивают нейроны.
Это происходит не только при болезни Альцгеймера, но и при других прогрессирующих заболеваниях мозга, таких как хроническая травматическая энцефалопатия. Это заболевание часто возникает у боксеров и футболистов после повторных травм головы.
Новое исследование касается роли микроглии в процессе образования комков тау. Микроглия - это иммунные клетки, которые находятся в центральной нервной системе (ЦНС) и направляют ее рост, развитие и функции.
Двусторонняя роль микроглии
В предыдущем исследовании профессор Хольцман и его коллеги уже обнаружили взаимосвязь между микроглией и тау, которая, по-видимому, защищает ЦНС: они обнаружили, что иммунные клетки обладают способностью ограничивать образование токсичных форм белка.
Однако то, что они увидели, также заставило их заподозрить, что отношения могут быть обоюдоострыми.
Казалось, что попытки микроглии устранить клубки тау на более поздних стадиях заболевания могут нанести вред соседним нейронам.
Итак, команда решила более внимательно изучить взаимосвязь микроглии и тау с использованием генетически измененных мышей, которые производят человеческий тау, который легко формируется в группы.
У этих мышей обычно появляются клубки тау-белка в возрасте 6 месяцев и проявляются симптомы повреждения мозга примерно в 9 месяцев.
Некоторые из мышей также несли разновидность человеческого APOE ген, который увеличивает риск развития болезни Альцгеймера у человека в 12 раз. Команда ранее обнаружила, что этот вариант, называемый APOE4, значительно увеличивает токсичность тау-белка для нейронов.
Когда мыши достигли 6-месячного возраста, исследователи отложили некоторые из них и дополнили их рацион еще на 3 месяца соединением, уменьшающим микроглию в головном мозге. Остальным они дали плацебо, чтобы они могли сравнить эффекты.
Наличие микроглии жизненно важно для повреждения мозга?
Когда мыши достигли возраста 9,5 месяцев, исследователи изучили и сравнили их мозг. Они обнаружили, что наличие микроглии существенно влияет на уменьшение размеров мозга.
Мыши с тау-клубнями и высокий риск APOE4 ген, который не получал добавки, истощающей микроглию, показал серьезное сокращение мозга.
Этот результат показал, что для повреждения мозга необходима микроглия.
Напротив, отсутствие микроглии в результате приема добавки практически не приводило к усыханию мозга у склонных к спутыванию мышей с APOE4 ген риска.
Вдобавок их мозг выглядел здоровым и практически не содержал токсичного тау-белка.
Команда также обнаружила, что склонные к путанице мыши с удаленным APOE ген имел небольшое сокращение мозга и мало признаков токсичного тау.
Дальнейшие эксперименты показали, что APOE по-видимому, запускает микроглию. Как предполагают исследователи, как только они становятся активными таким образом, микроглия запускает развитие токсичных клубков тау, разрушающих ткань мозга.
«Микроглия стимулирует нейродегенерацию»
«Микроглия вызывает нейродегенерацию, - говорит автор первого исследования Ян Ши, доктор философии, научный сотрудник лаборатории профессора Хольцмана, - вероятно, из-за гибели нейронов, вызванной воспалением».
«Но даже если это так, если у вас нет микроглии или у вас есть микроглия, но она не может быть активирована, вредные формы тау не переходят на продвинутую стадию, и вы не получаете неврологических повреждений», она добавляет.
Эти результаты предполагают, что микроглия играет ключевую роль в нейродегенерации и может быть полезной мишенью при лечении болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных состояний.
Хотя соединение, которое команда использовала для уменьшения микроглии в мозге мышей, не подходит для использования на людях, оно может послужить отправной точкой для разработки лекарств.
Задача будет заключаться в том, чтобы найти способ нацелить микроглию на точку, в которой они начинают отдавать предпочтение болезни, а не здоровью.
«Если бы мы могли найти лекарство, которое специально дезактивирует микроглию в самом начале нейродегенеративной фазы болезни, его абсолютно стоило бы испытать на людях».
Проф. Дэвид М. Хольцман
