Агрессивная меланома: циркулярная РНК объясняет распространение
Исследователи сосредоточили внимание на тонких молекулярных и эпигенетических механизмах, которые объясняют агрессивное распространение меланомы.
Ученые изучают эпигенетическое молчание circRNA и то, как это способствует распространению меланомы.Наряду с ДНК и белками, РНК является одной из трех основных макромолекул, необходимых для всех форм жизни.
Типичный процесс, лежащий в основе всех известных форм жизни, состоит из трех этапов: генетическая информация из нашей ДНК, которая работает как «план» клетки, преобразуется в «фотокопию» РНК, которая, в свою очередь, помогает создавать белки, необходимые клетке.
Большая часть РНК находится в линейной форме. Однако некоторые молекулы РНК имеют круглую форму. Они называются кольцевыми РНК (circRNA).
Линейная РНК кодирует белки, но очень немногие циркулярные РНК имеют четко изученные функции. Фактически, медицинское сообщество только сейчас начинает выяснять вклад circRNA в нормальную физиологию и болезнь, пишут авторы новой статьи.
Итак, какова роль circRNA в распространении меланомы? Старший автор исследования Ева Эрнандо, Ph.D. - доцент кафедры патологии Нью-Йоркского университета (NYU) Langone Health - и его коллеги приступили к расследованию.
Вопрос важный, объясняют исследователи в своем Раковая клетка исследования, потому что метастатическое распространение является причиной 90% смертей, связанных с раком. Решающий момент, когда рак распространяется до метастатической точки, может решить исход для человека, больного раком.
Меланома является хорошей моделью для исследования механизмов метастазирования, потому что ее распространение особенно агрессивно: метастазы могут возникать из первичных опухолей размером всего несколько миллиметров.
Генетические ошибки объясняют, как раковые клетки меланомы возникают из нормальных клеток, но ошибки ДНК не раскрывают всей истории, когда дело доходит до объяснения того, как распространяется рак, говорят исследователи.
Как circRNA может управлять метастазами или останавливать их
Итак, в новом исследовании Эрнандо и его команда провели эксперименты на клеточных культурах тканей меланомы человека и на моделях мышей, чтобы изучить роль circRNA.
Анализ показал, что ключевой является цирРНК, называемая CDR1as. Когда эпигенетически замалчивается, эта молекула способствует распространению рака, а когда активирована, она подавляет агрессивное распространение рака.
Предыдущие исследования, пишут авторы, намекнули на потенциальную функцию circRNA: они могут связываться с белками, которые затем прикрепляются к РНК и влияют на клеточные функции.
В этом конкретном исследовании исследователи показали, что метастазирование происходит, когда нарушается взаимодействие между CDR1as и одним из таких белков, связывающих РНК. РНК-связывающий белок называется IGF2BP3.
Эрнандо и его коллеги заглушили CDR1as, чтобы увидеть, как это повлияет на метастазы. Они увидели, что при выключении CDR1as РНК-связывающий белок IGF2BP3 свободно перемещается и способствует метастазированию.
Напротив, когда он активирован, CDR1as соединяется с IGF2BP3, предотвращая его отклонение от других прометастатических белков.
«Мы обнаружили, что CDR1as сдерживает известный провоцирующий рак белок IGF2BP3, обнаруживая новую функцию CDR1as, которая может иметь терапевтическое значение», - объясняет автор первого исследования Дуглас Ханнифорд, доктор философии, инструктор отделения патологии в NYU Langone Health. .
Команда также выявила эпигенетические механизмы, с помощью которых CDR1as подавлялись и больше не производились в клетках меланомы.
Эпигенетические изменения генов влияют на их функционирование, не изменяя их код ДНК.
«Наше исследование позволяет по-новому взглянуть на агрессивное поведение меланомы, и [оно] является первым, в котором циркРНК используется в качестве супрессора метастазов».
Ева Эрнандо, доктор философии